Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence exacte est inconnue, mais le déficit en holocarboxylase synthétase (HCS) est une des plus rares des erreurs innées du métabolisme. L'incidence annuelle à la naissance est estimée à moins de 1/200 000.

Le début se situe en général dans les heures, jours ou semaines suivant la naissance, mais la maladie peut survenir pendant la petite enfance ou l'enfance. Les personnes atteintes présentent généralement un manque d'appétit, des vomissements, une léthargie, une irritabilité, une hypotonie et une dermatite exfoliative. Sur le plan métabolique, ils présentent une acidose cétolactique, une acidémie organique (urémie) et une hyperammonémie. En l'absence de traitement, l'évolution chez les nourrissons atteints peut être un état de crises réfractaires avec oedème cérébral et coma. Ces enfants présentent souvent des retards de croissance et de développement.

Le déficit en HCS est dû à des mutations du gène HLCS (en 21q22.1) entraînant une réduction de l'activité d'holocarboxylase synthertase (HCS). Cette enzyme est essentielle à la liaison covalente de la biotine aux multiples carboxylases dépendantes de la biotine qui nécessitent la vitamine pour leur activité. L'absence de liaison à la biotine mène au déficit multiple en carboxylases et une accumulation de quantités anormales de différents acides organiques spécifiques.

Certains nouveau-nés atteints sont détectés par le dépistage néonatal mettant en évidence des quantités anormales d'acides organiques, de profil compatible avec un déficit multiple en carboxylases. Le diagnostic repose sur le tableau clinique et la présence de quantités anormales d'acides organiques typiques. Il peut être confirmé par la mesure de l'activité enzymatique leucocytaire ou des extraits de fibroblastes, ou par une analyse de mutation.

Compte tenu des acides organiques, les maladies à prendre en compte dans le diagnostic différentiel sont le déficit en biotinidase et les déficits isolés en carboxyalse. Parmi les autres maladies à envisager, figurent les anomalies du cycle de l'urée (en présence d'une hyperammonémie), la septicémie et d'autres erreurs innées du métabolisme (en présence d'une atteinte neurologique et des convulsions pendant la période néonatale).

Le diagnostic prénatal peut être réalisé par l'analyse des acides organiques dans le liquide amniotique à l'aide de techniques de dilution à l'isotope stable, par le dosage enzymatique d'activité de l'HCS dans les amniocytes ou par l'analyse des mutations sur l'ADN provenant de la biopsie des villosités choriales ou de l'amniocentèse.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Le conseil génétique doit être proposé aux couples à risque (les deux parents étant porteurs d'une mutation causale) les informant que le risque de transmission de la maladie à l'enfant à chaque grossesse est de 25 %.

Le traitement de première intention de l'HCSD est la supplémentation en biotine libre, qui peut améliorer l'état clinique des personnes symptomatiques présentant un déficit enzymatique et prévenir l'apparition de certains ou de tous les symptômes chez les personnes asymptomatiques atteintes. Le traitement doit être mis en route aussitôt le diagnostic posé, et poursuivi à vie. Les personnes atteintes doivent faire l'objet d'une surveillance visant à déceler les complications ultérieures et vérifier l'observance du traitement. Un traitement précoce et continu permet de réduire considérablement les symptômes, bien que certains patients développent des complications malgré un traitement approprié nécessitant souvent d'augmenter les doses de biotine.

En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, le taux de létalité est élevé. La morbidité des patients qui survivent dépend du moment du diagnostic et de l'ampleur des lésions dues aux crises métaboliques.

Dernière mise à jour : septembre 2020 - Editeur(s) expert(s) : Dr Barry WOLF