Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Prävalenz des klinischen Biotinidase (BTD)-Mangels wird auf 1:61.000 geschätzt. Die Heterozygotenfrequenz in der Normalbevölkerung beträgt etwa 1:120.

In typischen Fällen erscheinen die Symptome des BTD-Mangels innerhalb der ersten wenigen Lebensmonate, es wurde aber auch über späteren Beginn berichtet. Individuen mit schwerem Mangel (weniger als 10% der normalen Aktivität der Serum-Biotinidase) haben unbehandelt unterschiedliche klinische Symptome, darunter Krampfanfälle, Muskelhypotonie, ekzematoider Hautausschlag, Alopezie, Ataxie, Hörverlust, Pilzinfektionen und verzögerte Entwicklung. Von seiten des Stoffwechsels manifestieren unbehandelte Kinder Ketoazidose, Laktataziddose, organische Azidämie/Azidurie und leichte Hyperammonämie. Personen mit unbehandelter partieller BD (10 % bis 30 % der mittleren normalen Biotinidase-Aktivität) können asymptomatisch sein, aber in Stresssituationen wie Krankheit, Fieber oder Fasten Symptome entwickeln, die denen von Personen mit tiefgreifender BTD-Mangel ähneln. Bei mehreren Erwachsenen mit Optikusneuropathie und/oder peripherer Neuropathie, die oft fälschlicherweise als Multiple Sklerose diagnostiziert wird, wurde ein ausgeprägter Biotinidasemangel nachgewiesen.

Ursache des BTD-Mangels sind Mutationen im BTD-Gen (3p25),die verminderte oder fehlende BTD-Aktivität zur Folge haben. Dieses Enzym gewinnt freies, nicht an Protein gebundenes Biotin für die vielen biotin-abhängigen Stoffechselprozesse zurück. Mehr als 150 kausale Mutationen sind inzwischen im BTD-Gen identifiziert worden.

In vielen Ländern wird die Krankheit im Rahmen des Neugeborenen-Screenings diagnostiziert. Sonst erfolgt die Diagnose über die klinischen Symptome, den Nachweis des BTD-Mangels im Serum oder einer kausalen Mutation im BTD-Gen.

Die Symptome des BTD-Mangels überschneiden sich mit denen anderer Stoffwechselkrankheiten, darunter Holocarboxylase-Synthetase-Mangel, isolierter Carboxylase-Mangel, ernährungsbedingter Biotinmangel, Zinkmangel und Mangel an essenziellen Fettsäuren. Ein Test auf Biotinidase-Mangel sollte bei allen Personen in Betracht gezogen werden, bei denen eine Multiple Sklerose vermutet wird.

Eine vorgeburtliche Diagnostik in Risikoschwangerschaften ist durch enzymatische Analyse oder, bei bekannter Mutation, durch molekulare Analyse möglich. Da die Krankheit aber behandelt werden kann, ist eine vorgeburtliche Diagnostik für die meisten Familien keine Option.

Der BTD-Mangel wird autosomal-rezessiv vererbt. Den Eltern betroffener Kinder soll eine genetische Beratung angeboten werden. Die Eltern sind heterozygote Anlagenträger und symptomfrei. Geschwister von Patienten sollten genetisch untersucht werden, auch wenn sie klinisch unauffällig sind.

Die orale Verabreichung von Biotin in der freien, nicht proteingebundenen Form ist die primäre Behandlung und verbessert die Symptome bei symptomatischen Patienten und verhindert Symptome bei Patienten, die durch das Neugeborenenscreening oder vor der Entwicklung von Symptomen identifiziert wurden. Wenn sich bestimmte Merkmale wie Optikusatrophie, Hörverlust oder Entwicklungsverzögerung erst einmal entwickelt haben, sind sie durch eine Biotinbehandlung möglicherweise nicht mehr umkehrbar. Die Behandlung mit Biotin sollte lebenslang beibehalten werden. Es sind keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen der Biotintherapie bekannt. Die Patienten und ihre Familien sollten darauf hingewiesen werden, wie wichtig es ist, die Behandlung einzuhalten. Regelmäßige ophthalmologische, neurologische und metabolische Untersuchungen werden empfohlen. Rohe Eier sollten wegen ihres Avidin-Gehalts (biotinbindende Substanz) vermieden werden, aber durch Kochen wird die Bindungswirkung von Avidin inaktiviert.

Die Prognose der Individuen mit bekanntem BTD-Mangel ist sehr günstig, wenn die Biotintherapie vor Auftreten der ersten Symptome begonnen und zuverlässig lebenslänglich durchgeführt wird. Bei erwachsenen Patienten, die eine Optikusneuropathie und/oder periphere Neuropathie aufweisen, ist eine Verbesserung der Symptome bei frühzeitiger Behandlung wahrscheinlich. Bleiben die Symptome jedoch über einen zu langen Zeitraum bestehen, können sie irreversibel sein.

Aktualisiert am: September 2020 - Gutachter : Dr Barry WOLF