Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie van syndroom van Crigler-Najjar type 1 (CNS1) is niet gekend.

Zuigelingen presenteren zich met persisterende geelzucht bij of kort na de geboorte. Bilirubine-encefalopathie (kernicterus die zich manifesteert als hypertonie, doofheid, oculomotorische verlamming, en lethargie) door hyperbilirubinemie is een permanent risico. Neurologische defecten (beschadiging van basale ganglia, cerebellaire en waarschijnlijk hippocampale structuren) kunnen voorkomen, doorgaans geassocieerd met intellectuele en motorische functiestoornissen.

Talloze varianten in het gen UGT1A1 (2q37), dat codeert voor het enzym UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1), werden in verband gebracht met CNS1. In de lever conjugeert UGT1A1 bilirubine met glucuronzuur, wat de oplosbaarheid van bilirubine in water verhoogt en bijgevolg de excretie ervan faciliteert. De varianten van UGT1A1 resulteren in afwezige activiteit van UGT1A1, met opmerkelijke verstoring van conjugatie van bilirubine.

Diagnose is gebaseerd op bevindingen van totaal bilirubine in serum tussen 20 en 45 mg/dL, en aanwezigheid van sporen van bilirubineglucuroniden in gal. Diagnose wordt bevestigd door analyse van genomisch DNA (waardoor leverbiopsie overbodig is). Wanneer leverbiopsie werd uitgevoerd, toonde dit totale deficiëntie van UGT1A1-activiteit in lever.

Differentiële diagnoses zijn onder meer aandoeningen met excessieve productie van bilirubine (hemolyse, infecties). CNS type 2 (CNS2) kan uitgesloten worden door het gebrek aan respons op behandeling met fenobarbital en door DNA-analyse.

Prenatale diagnose is mogelijk indien beide causale mutaties van de ziekte reeds werden geïdentificeerd bij de proband.

Transmissie gebeurt autosomaal recessief. Erfelijkheidsadvies dient aangeboden te worden aan koppels die risico lopen (beide individuen zijn drager van een causale mutatie van de ziekte) om hen te informeren over het risico van 25% op het krijgen van een getroffen kind bij elke zwangerschap.

Behandeling is gebaseerd op fototherapie gedurende 10-12 uur per dag (om gehaltes van niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie onder de neurotoxische drempel te houden en de molaire verhouding van bilirubine/albumine onder 0,7). Orthotope levertransplantatie kan overwogen worden, en is doeltreffender wanneer het uitgevoerd wordt vooraleer neurologische schade optreedt. Bilirubinechelatoren (calciumzouten, cholestyramine) kunnen gebruikt worden. Behandeling met remmers van heem-oxygenase (tin-mesoporfyrine) kan bilirubineconcentraties in plasma verlagen, maar wordt niet op lange termijn aangeraden vanwege de bijwerkingen (fotosensitisatie). Ze kunnen nuttig zijn voor behandeling van acute en ernstige hyperbilirubinemie, maar zijn niet beschikbaar voor dagelijkse klinische praktijk. Klinische studies met gentherapie zijn aan de gang Snelle behandeling van neurologische manifestaties is vereist om potentieel schadelijke neurologische restverschijnselen te vermijden (intensieve lichttherapie, infusie van albumine, en plasma-uitwisselingen). In tegenstelling tot CNS2 reageren patiënten met CNS1 niet op fenobarbital.

Zonder behandeling is CNS1 letaal als gevolg van kernicterus. Mits behandeling en ziektebeheer hebben kinderen een goede prognose, en kunnen ze normaal onderwijs volgen, ook al is de behandeling zeer beperkend. Volwassen patiënten die geen levertransplantatie ondergingen, vereisen nog steeds fototherapie maar kunnen een nagenoeg normaal sociaal en familiaal leven lijden. Enkele volwassen vrouwen zijn bevallen van normale kinderen, mits de zwangerschap zorgvuldig werd opgevolgd.

Laatste update: juni 2021 - Deskundige recensent(en): Pr. Philippe LABRUNE | MetabERN*

* Europese referentienetwerken