Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

A prevalência da síndrome Crigler-Najjar tipo 1 (SCN1) é desconhecida.

Surge icterícia persistente ao nascimento ou logo após. A encefalopatia por bilirrubina (kernicterus manifestando-se como hipertonia, surdez, paralisia oculomotora e letargia) devido à hiperbilirrubinemia é um risco permanente. Defeitos neurológicos (lesão nos gânglios da base, cerebelo e provavelmente estruturas hipocampais) podem surgir, habitualmente associados a perturbação do desenvolvimento intelectual e motora.

Diferentes variantes no gene UGT1A1/(2q37), que codifica a enzima UDP-glucuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1), foram relacionadas com SCN1. No fígado, a UGT1A1 conjuga a bilirrubina com o ácido glucurónico, aumentando assim a solubilidade da bilirrubina em água e facilitando sua excreção. As variantes de UGT1A1 resultam em atividade ausente de UGT1A1 com grave compromisso da conjugação de bilirrubina.

O diagnóstico baseia-se nos achados analíticos de bilirrubina sérica total entre 20 e 45 mg/dL e a presença vestigial de glicuronídeos de bilirrubina na bilis. O diagnóstico é confirmado por análise de ADN genómico (descartando a necessidade de biópsia hepática). Quando realizada, a biópsia hepática evidenciou total deficiência da atividade hepática de UGT1A1.

O diagnóstico diferencial inclui doenças de produção excessiva de bilirrubina (hemólise, infeções). O SCN tipo 2 (SCN2) pode ser excluído pela ausência de resposta ao tratamento com fenobarbital e pela análise de ADN.

O diagnóstico pré-natal é possível desde que ambas as mutações causadoras da doença tenham sido identificadas no probando.

A hereditariedade é autossómica recessiva. O aconselhamento genético deve ser oferecido aos casais em risco (ambos os indivíduos são portadores de uma mutação causadora da doença), informando-os que há um risco de 25% de ter um filho afetado a cada gravidez.

O tratamento baseia-se na fototerapia durante 10-12 horas por dia (para manter os níveis de hiperbilirrubinemia não conjugada abaixo do limiar neurotóxico e a relação molar bilirrubina/albumina <0,7). O transplante ortotópico de fígado pode ser considerado e é mais eficaz quando realizado previamente ao início da lesão neurológica. Quelantes de bilirrubina (sais de cálcio, colestiramina) podem ser usados. O tratamento com inibidores da heme oxigenase (estanho-mesoporfirina) pode diminuir as concentrações plasmáticas de bilirrubina, mas não é recomendado a longo prazo, devido aos seus efeitos colaterais (fotossensibilização). Podem ser úteis no tratamento da hiperbilirrubinemia aguda e grave, mas não estão disponíveis na prática clínica diária. Os ensaios clínicos de terapia genética estão em curso. É necessário o tratamento imediato das manifestações neurológicas para evitar sequelas neurológicas potencialmente devastadoras (fototerapia intensiva, infusões de albumina e trocas de plasma). Ao contrário do SCN2, os pacientes com CNS1 não respondem ao fenobarbital.

Sem tratamento, a SCN1 é letal como consequência do estado de kernicterus. Com tratamento e seguimento clínico as crianças têm um bom prognóstico e podem seguir a escolaridade normal, embora o tratamento seja muito restritivo. Os adultos que não foram submetidos a transplante de fígado precisam de fototerapia, mas podem ter vidas sociais e familiares "quase normais". Algumas mulheres adultas deram à luz crianças normais, desde que suas gestações tenham sido cuidadosamente acompanhadas.

Atualizado em: junho 2021 - Editor(es) Prof Philippe LABRUNE | MetabERN*

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