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La sindrome di Crigler-Najjar tipo 1 (CSN1) è la forma più grave della CNS (si veda questo termine), una malattia ereditaria della coniugazione epatica della bilirubina, caratterizzata da grave iperbilirubinemia non coniugata neonatale da inattività totale della bilirubina glucuronosiltransferasi (GT) epatica. La prevalenza della CSN1 non è nota. L'incidenza annuale della CNS alla nascita è stimata in 1/1.000.000. I neonati presentano ittero persistente alla nascita o subito dopo. L'encefalopatia bilirubinica (kernicterus che si presenta con ipotonia, sordità, paralisi oculomotoria e letargia) da iperbilirubinemia rappresenta un rischio permanente. Possono insorgere anomalie neurologiche (lesioni dei gangli basali, cerebellari e probabilmente dell'ippocampo), in genere associate a deficit cognitivo e motorio. Sono state associate alla CSN1 numerose mutazioni nel gene UGT1A1 (2q37), che causano la perdita totale dell'attività della bilirubina GT e la conseguente diminuzione significativa della coniugazione della bilirubina. La trasmissione è autosomica recessiva. La diagnosi si basa sul riscontro di livelli sierici di bilirubina totale compresi tra 20 e 45 mg/dL e sulla presenza di tracce di glucuronidi bilirubinici nella bile. La diagnosi è confermata dalle analisi del DNA genomico (che permettono di evitare la biopsia epatica). Se si effettua la biopsia epatica, è possibile dimostrare il deficit completo della BGT a livello del fegato. La diagnosi differenziale si pone con le malattie da iperbilirubinemia (emolisi, infezioni). La CNS2 viene esclusa perché vi è un'attività residua di GT, per la risposta al fenobarbital e in base alle analisi del DNA. È possibile la diagnosi prenatale (prelievo dei villi coriali). Si raccomanda la consulenza genetica se i genitori hanno una storia familiare di CNS. Può essere proposta alle coppie affette la diagnosi preimpianto. Il trattamento si basa sulla fototerapia per 10-12 ore al giorno (per mantenere i livelli di iperbilirubin

emia non coniugata al di sotto della soglia neurotossica e il rapporto molare bilirubina/albumina < 0,7). Può essere preso in considerazione il trapianto ortotopico di fegato, che è più efficace se viene effettuato prima dell'inizio del danno neurologico. Possono essere usati i chelanti della bilirubina (sali di calcio, colestiramina). Il trattamento con gli inibitori dell'eme ossigenasi (tin-mesoporfirina) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di bilirubina, ma non può essere utilizzato a lungo termine, per i suoi effetti collaterali (fotosensibilizzazione). Può essere utile per la presa in carico dell'iperbilirubinemia acuta e grave. È necessario un trattamento tempestivo dei segni neurologici per evitare eventuali sequele devastanti (fototerapia intensiva, infusioni di albumina e plasmaferesi). A differenza della CNS2, i pazienti affetti da CNS1 non rispondono al fenobarbital. Sono in corso progetti di ricerca di terapia genica. In assenza di terapia, la CNS1 è letale a causa del kernicterus. Quando vengono avviati un trattamento e una presa in carico appropriati, i bambini hanno una prognosi buona e possono beneficiare di una scolarità normale, anche se il trattamento è molto limitante. I pazienti adulti non trapiantati necessitano della fototerapia, ma possono condurre una vita sociale e familiare quasi normale. In presenza di un adeguato follow-up, alcune donne hanno partorito bambini non affetti.