Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Prävalenz des Crigler-Najjar-Syndroms Typ 1 (CNS1) ist unbekannt.

Säuglinge zeigen bei oder kurz nach der Geburt einen persistierenden Ikterus. Die Bilirubinenzephalopathie (Kernikterus) mit Hypertonie, Taubheit, okulomotorischer Lähmung und Lethargie als Folge einer Hyperbilirubinämie stellt ein bleibendes Risiko dar. Neurologische Defekte können auftreten (Schädigung der Basalganglien, des Kleinhirns und wahrscheinlich des Hippocampus), die in der Regel mit intellektuellen und motorischen Defiziten einhergehen.

Zahlreiche Varianten des Gens UGT1A1 (2q37), das für das Enzym UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) kodiert, wurden mit CNS1 in Verbindung gebracht. In der Leber konjugiert UGT1A1 Bilirubin mit Glucuronsäure, wodurch die Wasserlöslichkeit von Bilirubin erhöht und somit seine Ausscheidung erleichtert wird. Die pathogenen UGT1A1-Varianten führen zu einer fehlenden UGT1A1-Aktivität mit deutlicher Beeinträchtigung der Bilirubin-Konjugation.

Die Diagnose basiert auf dem Nachweis von Gesamtbilirubin im Serum zwischen 20 und 45 mg/dL und dem Vorhandensein von Spuren von Bilirubinglukuroniden in der Galle. Die Diagnose wird durch eine genomische DNA-Analyse bestätigt (so dass keine Leberbiopsie erforderlich ist). Sofern eine Leberbiopsie durchgeführt wurde, zeigte sich ein völliges Fehlen der hepatischen UGT1A1-Aktivität.

Die Differentialdiagnose umfasst Störungen der übermäßigen Bilirubinproduktion (Hämolyse, Infektionen). Eine CNS Typ 2 (CNS2) kann durch das fehlende Ansprechen auf die Behandlung mit Phenobarbital und durch eine DNA-Analyse ausgeschlossen werden.

Eine vorgeburtliche Diagnose ist in Familien mit bekannter genetischer Ursache möglich.

Das Crigler-Najjar-Syndroms Typ 1 wird autosomal-rezessiv vererbt. Risikopaaren (beide Personen sind Träger einer krankheitsverursachenden Mutation) sollte eine genetische Beratung angeboten werden, in der sie darüber informiert werden, dass bei jeder Schwangerschaft ein Risiko von 25 % besteht, ein betroffenes Kind zu bekommen.

Die Behandlung beruht auf einer 10-12-stündigen Phototherapie pro Tag (um die Werte der unkonjugierten Hyperbilirubinämie unter der neurotoxischen Schwelle und das molare Verhältnis Bilirubin/Albumin <0,7 zu halten). Eine orthotope Lebertransplantation kann in Betracht gezogen werden und ist wirksamer, wenn sie vor dem Auftreten von neurologischen Schäden durchgeführt wird. Bilirubin-Chelatoren (Calciumsalze, Cholestyramin) können eingesetzt werden. Eine Behandlung mit Häm-Oxygenase-Inhibitoren (Zinn-Mesoporphyrin) kann die Bilirubinkonzentration im Plasma senken, wird aber wegen ihrer Nebenwirkungen (Photosensibilisierung) langfristig nicht empfohlen. Sie können für die Behandlung einer akuten und schweren Hyperbilirubinämie nützlich sein, sind aber für die tägliche klinische Praxis nicht verfügbar. Gentherapieversuche sind im Gange. Um potenziell verheerende neurologische Folgeerscheinungen zu vermeiden, ist eine rasche Behandlung der neurologischen Manifestationen erforderlich (intensive Phototherapie, Albumininfusionen und Plasmaaustausch). Im Gegensatz zu CNS2 sprechen Patienten mit CNS1 nicht auf Phenobarbital an.

Ohne Behandlung ist CNS1 aufgrund des Kernikterus tödlich. Bei entsprechender Behandlung und Betreuung haben Kinder eine gute Prognose und können eine normale Schulausbildung absolvieren, auch wenn die Behandlung sehr restriktiv ist. Erwachsene Patienten, die sich keiner Lebertransplantation unterzogen haben, benötigen weiterhin eine Phototherapie, können aber ein ,,fast normales'' soziales und familiäres Leben führen. Einige wenige erwachsene Frauen haben normale Kinder zur Welt gebracht, sofern ihre Schwangerschaften sorgfältig überwacht wurden.

Aktualisiert am: Juni 2021 - Gutachter : Pr Philippe LABRUNE | MetabERN*

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