Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

The prevalence of Crigler-Najjar syndrome type 1 (CNS1) is unknown.

Los lactantes presentan ictericia persistente al nacimiento o poco después. La encefalopatía por bilirrubina (kernícterus, que se manifiesta como hipertonía, sordera, parálisis oculomotora y letargo) debida a la hiperbilirrubinemia es un riesgo permanente. Puede asociar defectos neurológicos (lesión de los ganglios basales, del cerebelo y probablemente de las estructuras del hipocampo), generalmente acompañados de deficiencias intelectuales y afectación motora.

El SCN1 se ha asociado con numerosas variantes del gen UGT1A1 (2q37), que codifica para la enzima UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1). En el hígado, la UGT1A1 conjuga la bilirrubina con el ácido glucurónico, aumentando la solubilidad de la bilirrubina en agua y facilitando así su excreción. Las variantes de UGT1A1 resultan en ausencia de actividad de la UGT1A1, dificultando significativamente la conjugación de la bilirrubina.

El diagnóstico se basa en hallazgos bioquímicos con valores de bilirrubina sérica total que oscila entre 20 y 45 mg/dl y presencia de glucurónidos de bilirrubina en la bilis. El diagnóstico se confirma mediante el análisis del ADN genómico (descartando la necesidad de biopsia hepática). La biopsia hepática, en aquellos casos en que se realizó, reveló una deficiencia total de actividad UGT1A1 hepática.

El diagnóstico diferencial incluye los trastornos de producción excesiva de bilirrubina (hemólisis, infecciones). El SCN2 puede excluirse por la ausencia de respuesta al tratamiento con fenobarbital y por pruebas genéticas.

El diagnóstico prenatal es posible cuando ambas mutaciones causantes de la enfermedad han sido identificadas en el probando.

La transmisión es autosómica recesiva. Se debe ofrecer consejo genético a las parejas de riesgo (ambos individuos son portadores de una mutación causante de la enfermedad) informándoles de que la probabilidad de tener un hijo afecto es del 25% en cada embarazo.

El tratamiento se basa en la fototerapia durante 10-12 horas/día (para mantener los niveles de hiperbilirrubinemia no conjugada por debajo del umbral neurotóxico y la relación molar bilirrubina:albúmina < 0,7). Puede valorarse el trasplante ortotópico de hígado, que es más efectivo cuando se realiza antes del inicio del daño neurológico. También se pueden administrar quelantes de bilirrubina (sales de calcio, colestiramina). El tratamiento con inhibidores de la hemooxigenasa (estaño-mesoporfirina) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de bilirrubina pero no se aconseja a largo plazo debido a sus efectos secundarios (fotosensibilización); pueden ser útiles para tratar la hiperbilirrubinemia aguda y grave, pero no están disponibles para la práctica clínica diaria. Actualmente, hay ensayos de terapia génica en curso. Las manifestaciones neurológicas requieren de un tratamiento inmediato (fototerapia intensiva, infusiones de albúmina y plasmaféresis) para evitar secuelas neurológicas potencialmente devastadoras. A diferencia del SCN2, los pacientes con el SCN1 no responden al fenobarbital.

Sin tratamiento, el SCN1 es letal como resultado del kernícterus. Con tratamiento y un adecuado seguimiento, los niños presentan un buen pronóstico y pueden seguir una escolaridad normal, aunque el tratamiento es muy restrictivo. Los pacientes adultos que no se hayan sometido a un trasplante de hígado requieren fototerapia, pero pueden llevar una vida social y familiar "casi normal". Algunas pacientes han dado a luz niños normales, siempre que se ha hecho un seguimiento cercano del embarazo.

Última actualización: junio 2021 - Revisores expertos: Pr Philippe LABRUNE | MetabERN*

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