Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence du syndrome de Crigler-Najjar de type 1 (SCN1) est inconnue.

Les nourrissons présentent une jaunisse persistante à la naissance ou peu après. L'encéphalopathie bilirubinique (ictère nucléaire se manifestant par une hypertonie, une surdité, une paralysie oculomotrice et une léthargie) due à l'hyperbilirubinémie constitue un risque permanent. Des anomalies neurologiques (lésions des ganglions de la base, des structures cérébelleuses et probablement de l'hippocampe) peuvent survenir, généralement en association avec une déficience intellectuelle et motrice.

De nombreux variants du gène UGT1A1 (2q37), codant pour l'enzyme UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1), ont été associés au SCN1. Dans le foie, l'UGT1A1 conjugue la bilirubine avec l'acide glucuronique, ce qui augmente la solubilité de la bilirubine dans l'eau et facilite ainsi son excrétion. Les variants de l'UGT1A1 entraînent une absence de l'activité de l'UGT1A1 avec un déficit marqué de la conjugaison de la bilirubine.

Le diagnostic repose sur la détection d'un taux de bilirubine sérique compris entre 20 et 45 mg/dL et de traces de glucuronides de bilirubine dans la bile. Il est confirmé par une analyse de l'ADN génomique (ce qui exclut la nécessité d'une biopsie du foie). Une biopsie du foie a montré un déficit complet de l'activité UGT1A1 hépatique.

Le diagnostic différentiel inclut des maladies liées à une production excessive de bilirubine (hémolyse, infections). Le SCN de type 2 (SCN2) peut être exclu par l'absence de réponse au traitement par le phénobarbital et par l'analyse de l'ADN.

Le diagnostic prénatal est possible à condition d'avoir identifié chez le proband les deux mutations responsables de la maladie.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Le conseil génétique doit être proposé aux couples à risque (les deux parents sont porteurs d'une mutation pathogène) les informant que le risque de transmission de la maladie à l'enfant à chaque grossesse est de 25 %.

Le traitement repose sur la photothérapie pendant dix à douze heures par jour (maintient les taux d'hyperbilirubinémie non conjuguée en dessous du seuil neurotoxique et le rapport molaire bilirubine/albumine < 0,7). Il est possible d'envisager une transplantation hépatique orthotopique qui s'avère plus efficace lorsqu'elle est pratiquée avant l'apparition des lésions neurologiques. On peut avoir recours aux chélateurs de la bilirubine (sels de calcium, cholestyramine). Un traitement par des inhibiteurs de l'hème oxygénase (étain-mésoporphyrine) peut diminuer les concentrations plasmatiques de bilirubine mais n'est pas conseillé à long terme, en raison de leurs effets secondaires (photosensibilisation). Ils peuvent être utiles pour traiter les hyperbilirubinémies aiguës et sévères, mais ne sont pas disponibles pour la pratique clinique quotidienne. Des essais de thérapie génique sont en cours. Un traitement rapide des manifestations neurologiques est nécessaire pour éviter des séquelles neurologiques potentiellement dévastatrices (photothérapie intensive, perfusions d'albumine et échanges plasmatiques). Contrairement aux patients atteints de SCN2, les patients atteints de SCN1 ne répondent pas au phénobarbital.

En l'absence de traitement, le SCN1 est létal en raison de l'ictère nucléaire. Grâce au traitement et à la prise en charge, le pronostic chez les enfants est favorable. Ils peuvent suivre une scolarité normale, malgré les contraintes du traitement. Les patients adultes qui n'ont pas subi de transplantation hépatique ont toujours besoin d'une photothérapie, mais peuvent avoir une vie sociale et familiale « presque normale ». Quelques femmes adultes ont donné naissance à des enfants normaux, sous réserve d'un suivi rigoureux de leurs grossesses.

Dernière mise à jour : juin 2021 - Editeur(s) expert(s) : Pr Philippe LABRUNE | MetabERN*

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