Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De aandoening treft ongeveer 1 op 10.000 levende vrouwelijke geboortes. De ziekte werd occasioneel gerapporteerd bij mannen, meestal met een letaal verloop voor de geboorte of in de vroege zuigelingentijd.

Klassiek of typisch syndroom van Rett (RTT) treft vooral meisjes, en wordt gekenmerkt door schijnbaar normale psychomotorische ontwikkeling tijdens de eerste 6-18 levensmaanden, gevolgd door stagnatie van de ontwikkeling met snelle regressie van taal en motorische capaciteiten, waarna vaardigheden langdurig een plateau bereiken. Repetitieve, stereotiepe handbewegingen vervangen doelgericht gebruik van de handen. Bijkomende bevindingen zijn onder meer autistische kenmerken, op paniek gelijkende aanvallen, bruxisme, episodische apneu en/of hyperpneu, gangataxie en -apraxie, tremor, insulten (60-80%), en verworven microcefalie. De progressiesnelheid en ernst van de ziekte zijn zeer variabel. Er werden enkele mannen beschreven met een fenotype vergelijkbaar met dat van vrouwen met klassiek RTT.

Pathogene varianten van het X-gebonden gen voor methyl-CpG-bindend proteïne 2 (MECP2 Xq28,) worden aangetroffen in meer dan 95% van de gevallen van klassiek RTT. De meest gangbare mutatie omvat transitie van C naar T ter hoogte van CpG-dinucleotiden; het spectrum van types van mutaties bestaat echter uit missense mutaties, nonsense mutaties en leesraammutaties, met meer dan 300 unieke pathogene veranderingen van nucleotiden die werden beschreven, alsook deleties die hele exonen bevatten. Er werden fenotypes verschillend van klassiek RTT beschreven die zijn geassocieerd met pathogene varianten van MECP2 bij mannen en vrouwen.

Klinische diagnose van RTT is gebaseerd op een consensus van klinische criteria. Deze omvatten een noodzakelijk criterium, namelijk aanwezigheid van regressie, plus vier hoofdcriteria die absoluut vereist zijn voor de diagnose van typisch RTT, zijnde (i) partieel of compleet verlies van verworven doelgerichte handvaardigheden, (ii) partieel of compleet verlies van verworven gesproken taal, (iii) ganganomalieën, en (iv) stereotiepe handbewegingen. Genetisch testen identificeert varianten van MECP2 bij 95-97% van de individuen met typisch RTT, maar dit is niet verplicht voor diagnose van RTT.

Differentiële diagnoses zijn onder meer autismespectrumstoornis, syndroom van Angelman waarbij vroege ontwikkeling voor de leeftijd van 6 maanden abnormaal verloopt, aandoeningen met CDKL5-deficiëntie waarbij vroeg optredende insulten verschillen van RTT, FOXG1-syndroom waarbij congenitale microcefalie en anomalieën van corpus callosum voorkomen die meestal niet worden aangetroffen bij RTT.

Prenatale screening dient besproken te worden bij families met een proband die een pathogene mutatie draagt.

Aangezien pathogene mutaties in MECP2 bij RTT-patiënten meestal de novo ontstaan, is het risico op recidief bij toekomstige zwangerschappen laag, hoewel kiembaanmozaïcisme reeds werd gerapporteerd.

Ziektebeheer is voornamelijk symptomatisch en gericht op het verbeteren van de mogelijkheden van elke patiënt. Er dient aandacht geschonken te worden aan scoliose en de ontwikkeling van spasticiteit, alsook aan strategieën voor doeltreffende communicatie. Psychosociale ondersteuning voor families is essentieel. Farmacologische benaderingen zijn gericht op verbetering van slaapstoornissen, ademhalingsproblemen, insulten, stereotiepe bewegingen en algeheel welzijn. Aangezien RTT-patiënten een verhoogd risico op levensbedreigende hartritmestoornissen geassocieerd met een verlengd QT-interval vertonen, wordt aangeraden een aantal geneesmiddelen te vermijden (e.g. macrolide-antibiotica).

Het klinische beeld evolueert in stadia gedurende enkele jaren. Er werden patiënten gerapporteerd die overleven tot op middelbare leeftijd en langer.

Laatste update: januari 2021 - Deskundige recensent(en): Pr. Nadia BAHI-BUISSON | EpiCARE* - Pr. Rima NABBOUT | EpiCARE*

* Europese referentienetwerken