Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

A perturbação afeta aproximadamente 1 em cada 10.000 nados vivos do sexo feminino. A doença tem sido ocasionalmente notificada em indivíduos masculinos, geralmente com evolução letal antes do nascimento ou na primeira infância.

A síndrome Rett (RTT) clássica ou típica afeta principalmente indivíduos femininos e é caracterizada por um desenvolvimento psicomotor aparentemente normal durante os primeiros 6 a 18 meses de vida, seguido de estagnação do desenvolvimento com rápida regressão da linguagem e das capacidades motoras, e subsequente estabilização a longo prazo das capacidades. Os movimentos repetitivos e estereotipados das mãos substituem o uso intencional das mãos. Os achados adicionais incluem características autistas, ataques de pânico, bruxismo, apneia e/ou hiperpneia episódica, ataxia e apraxia da marcha, tremores, convulsões (60-80%) e microcefalia adquirida. Existe uma grande variabilidade na taxa de progressão e gravidade da doença. Estão descritos vários indivíduos masculinos com fenótipo comparável à RTT clássica.

Variantes patogénicas no gene ligado ao cromossoma X da proteína 2 de ligação ao metil CpG (MECP2; Xq28) são encontradas em mais de 95% dos casos clássicos de RTT. A mutação mais comum envolve uma transição de C para T nos dinucleotídeos CpG; no entanto, o espectro de tipos de mutação inclui mutações missense, nonsense e frameshift, com mais de 300 alterações patogénicas únicas descritas em nucleótidos, bem como deleções que abrangem exões inteiros. Foram descritos diferentes fenótipos da RTT clássica em associação com variantes patogénicas do gene MECP2 em indivíduos masculinos e femininos.

O diagnóstico clínico da RTT baseia-se em critérios clínicos consensuais. Estes incluem um critério mandatório, ou seja, a presença de regressão, para além de quatro critérios principais absolutamente necessários para o diagnóstico de RTT típica, que incluem (i) perda parcial ou completa das capacidades manuais intencionais adquiridas, (ii) perda parcial ou completa da linguagem falada adquirida, (iii) anomalias da marcha, (iv) movimentos estereotipados das mãos. Os testes genéticos identificam variantes no gene MECP2 em 95-97% dos indivíduos com RTT típico, mas não são obrigatórios para o diagnóstico de RTT.

O diagnóstico diferencial inclui a perturbação do espectro do autismo; síndrome Angelman, em que o desenvolvimento inicial antes dos 6 meses é anormal; perturbações com deficiência de CDKL5, em que as convulsões de início precoce são distintas do RTT; síndrome FOXG1, na qual a microcefalia congénita e as anomalias do corpo caloso não são geralmente encontradas no RTT.

O rastreio pré-natal deve ser discutido em famílias com um probando com uma mutação patogénica.

Uma vez que as mutações patogénicas do gene MECP2 em doentes com RTT são, na sua maioria, de novo, o risco de recorrência para futuras gravidezes é baixo, embora tenha sido relatado mosaicismo da linha germinal.

O seguimento clínico é principalmente sintomático, com foco na otimização das competências de cada doente através de uma abordagem multidisciplinar. Deve ter-se em atenção a escoliose e o desenvolvimento de espasticidade, bem como estratégias de comunicação eficazes. O apoio psicossocial às famílias é essencial. As abordagens farmacológicas visam melhorar os distúrbios do sono, os distúrbios respiratórios, as convulsões, os movimentos estereotipados e o bem-estar geral. Uma vez que os doentes em RTT apresentam um risco aumentado de arritmias com risco de vida associadas a um intervalo QT prolongado, recomenda-se evitar o uso de vários medicamentos (por exemplo, antibióticos macrólidos).

O quadro clínico evolui por etapas ao longo de vários anos. Há relatos de que os doentes vivem até depois da meia-idade.

Atualizado em: janeiro 2021 - Editor(es) Prof Nadia BAHI-BUISSON | EpiCARE* - Prof Rima NABBOUT | EpiCARE*

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