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La RTT classica (o tipica) colpisce prevalentemente le femmine ed è caratterizzata da uno sviluppo psicomotorio apparentemente normale durante i primi 6-18 mesi di vita, seguito da un arresto dello sviluppo con una rapida regressione delle competenze linguistiche e motorie, e da una successiva stabilizzazione a lungo termine delle abilità. I movimenti ripetitivi e stereotipati delle mani sostituiscono quelli intenzionali. I pazienti possono presentare anche tratti autistici, attacchi di panico, bruxismo, episodi di apnea e/o iperpnea, atassia e aprassia dell'andatura, tremori, crisi epilettiche (60-80%) e microcefalia acquisita. La velocità di progressione e la gravità della malattia sono molto variabili. Sono stati descritti alcuni maschi con un fenotipo simile a quello delle femmine affette da RTT classica.

In oltre il 95% dei pazienti con RTT classica sono state individuate mutazioni patogenetiche nel gene della proteina 2 legante i metil-CpG (MECP2; Xq28). La mutazione più comune implica una transizione da C a T a livello dei dinucleotidi CpG; tuttavia, lo spettro mutazionale comprende le mutazioni missenso, nonsenso e frameshift, con oltre 300 alterazioni nucleotidiche patogenetiche individuate, così come delezioni che comprendono interi esoni. Sono stati descritti fenotipi diversi dalla RTT classica associati alle mutazioni patogenetiche di MECP2 nei maschi e nelle femmine.

La diagnosi clinica della RTT si basa su criteri clinici condivisi, che prevedono la presenza di un criterio necessario, ossia la regressione, più quattro criteri principali che sono assolutamente necessari per la diagnosi della RTT tipica, e che comprendono (i) la perdita parziale o completa delle abilità manuali acquisite, (ii) la perdita parziale o completa del linguaggio verbale acquisito, (iii) le anomalie dell'andatura e (iv) i movimenti stereotipati delle mani. I test genetici permettono di individuare le mutazioni di MECP2 nel 95-97% dei pazienti con RTT tipica, ma non sono strettamente necessari per la diagnosi della RTT.

La diagnosi differenziale si pone con i disturbi dello spettro autistico, con la sindrome di Angelman, caratterizzata da anomalie delle prime fasi dello sviluppo nei primi sei mesi di vita, con le malattie da deficit di CDKL5, che si differenziano dalla RTT per le crisi epilettiche ad esordio precoce, e con la sindrome FOXG1, caratterizzata da microcefalia congenita e anomalie del corpo calloso di solito non presenti nella RTT.

Si raccomanda di proporre lo screening prenatale alle famiglie con un probando portatore della mutazione patogenetica.

Dato che le mutazioni patogenetiche di MECP2 insorgono per lo più de novo, la probabilità di ricorrenza nelle future gravidanze è bassa, sebbene sia stato descritto un mosaicismo della linea germinale.

La presa in carico è per lo più sintomatica ed è incentrata sull'ottimizzazione delle abilità di ciascun paziente attraverso un approccio multidisciplinare. È necessario prestare attenzione alla scoliosi, alla spasticità e a strategie di comunicazione efficaci. Il supporto psicosociale alle famiglie è essenziale. Gli approcci farmacologici mirano a migliorare i disturbi del sonno, le anomalie respiratore, le crisi epilettiche, i movimenti stereotipati e il benessere generale. Dato che i pazienti sono predisposti alle aritmie potenzialmente letali associate a un prolungamento dell'intervallo QT, si raccomanda di evitare alcuni farmaci (ad es. gli antibiotici macrolidi).

Il quadro clinico si evolve per gradi nell'arco di diversi anni. I pazienti sopravvivono fino alla mezza età e oltre.

Ultimo aggiornamento: gennaio 2021 - Revisore(i) esperto(i): Pr Nadia BAHI-BUISSON | EpiCARE* - Pr Rima NABBOUT | EpiCARE*

* Reti di riferimento europee