Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Erkrankung betrifft etwa 1 von 10.000 weiblichen Lebendgeburten. Gelegentlich wurde die Krankheit auch bei Männern festgestellt, in der Regel mit einem tödlichen Verlauf vor der Geburt oder im frühen Säuglingsalter.

Das klassische oder typische Rett-Syndrom (RTT) betrifft in erster Linie Mädchen und ist gekennzeichnet durch eine scheinbar normale psychomotorische Entwicklung in den ersten 6-18 Lebensmonaten, gefolgt von einer Stagnation der Entwicklung mit rascher Rückbildung der sprachlichen und motorischen Fähigkeiten und einer anschließenden langfristigen Stagnation der Fähigkeiten. Wiederholte, stereotype Handbewegungen ersetzen den zielgerichteten Einsatz der Hände. Weitere Befunde sind autistische Züge, panikartige Anfälle, Bruxismus, episodische Apnoe und/oder Hyperpnoe, Gangataxie und Apraxie, Zittern, Krampfanfälle (60-80 %) und erworbene Mikrozephalie. Die Geschwindigkeit des Krankheitsverlaufs und der Schweregrad sind sehr unterschiedlich. Es wurde eine Reihe von männlichen Patienten mit einem Phänotyp beschrieben, der mit dem der weiblichen Patienten mit klassischer RTT vergleichbar ist.

Pathogene Varianten im X-chromosomalen Gen MECP2 (Xq28) werden in mehr als 95 % der klassischen RTT-Fälle gefunden. Die häufigste Mutation ist eine Nukleotidaustausch (C>T) an CpG-Dinukleotiden; das Spektrum der Mutationstypen umfasst jedoch auch weitere Missense-, Nonsense- und Frameshift-Mutationen, wobei mehr als 300 einzigartige pathogene Nukleotidveränderungen beschrieben wurden, sowie Deletionen, die ganze Exons umfassen. Pathogene MECP2-Varianten wurden bei Männern und Frauen auch mit atypischen RTT-Phänotypen assoziiert.

Die klinische Diagnose von RTT basiert auf klinischen Konsenskriterien. Diese umfassen ein notwendiges Kriterium, d. h. das Vorhandensein einer Regression, sowie vier Hauptkriterien, die für die Diagnose einer typischen RTT unbedingt erforderlich sind, nämlich (i) teilweiser oder vollständiger Verlust der erworbenen zielgerichteten Handfertigkeiten, (ii) teilweiser oder vollständiger Verlust der erworbenen gesprochenen Sprache, (iii) Ganganomalien, (iv) stereotypische Handbewegungen. Genetische Tests identifizieren Varianten in MECP2 bei 95-97 % der Personen mit typischen RTT, sind aber für die RTT-Diagnose nicht zwingend erforderlich.

Zu den Differentialdiagnosen gehören Autismus-Spektrum-Störungen, das Angelman-Syndrom (bei dem die frühe Entwicklung vor dem sechsten Lebensmonat abnormal verläuft), CDKL5-defiziente Störungen (die sich von RTT durch früh einsetzende Anfälle unterscheiden) und das FOXG1-Syndrom (das im Gegensatz zu RTT mit kongenitaler Mikrozephalie und Anomalien des Corpus callosum einhergeht).

Ein pränatales Screening sollte in Familien diskutiert werden, in denen ein Mitglied eine pathogene Mutation aufweist.

Da die pathogenen MECP2-Mutationen bei RTT-Patientinnen meist de novo sind, ist das Wiederholungsrisiko für künftige Schwangerschaften gering, obwohl über Keimbahnmosaike berichtet wurde.

Die Behandlung ist hauptsächlich symptomatisch und konzentriert sich auf die Optimierung der Fähigkeiten jedes Patienten durch einen multidisziplinären Ansatz. Es sollte auf die Skoliose und die Entwicklung von Spastizität sowie auf wirksame Kommunikationsstrategien geachtet werden. Die psychosoziale Unterstützung der Familien ist unerlässlich. Pharmakologische Ansätze zielen darauf ab, Schlafstörungen, Atemstörungen, Krampfanfälle, stereotype Bewegungen und das allgemeine Wohlbefinden zu verbessern. Da RTT-Patienten ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen haben, die mit einem verlängerten QT-Intervall einhergehen, wird empfohlen, eine Reihe von Medikamenten zu vermeiden (z. B. Makrolid-Antibiotika).

Das Krankheitsbild entwickelt sich schrittweise über mehrere Jahre hinweg. Es wird berichtet, dass die Patienten bis ins mittlere Alter und darüber hinaus leben.

Aktualisiert am: Januar 2021 - Gutachter : Pr Nadia BAHI-BUISSON | EpiCARE* - Pr Rima NABBOUT | EpiCARE*

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