Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Gaucher-Krankheit wird durch den Aktivitätsmangel eines lysosomalen Enzyms, der Beta-Glucocerebrosidase (auch Glucosylceramidase oder Saure Beta-Glucosidase genannt), verursacht. Drei Haupttypen wurden definiert. Der Typ 3 der Gaucher-Krankheit (auch als juvenile oder subakute neurologische Form bekannt) ist selten (5% aller Patienten). Im Vergleich zum Typ 2 ist er gekennzeichnet durch einen späteren Beginn und durch eine typischerweise weniger stark progrediente neurologische Symptomatik. Wie beim Typ 1 ist das klinische Bild sehr heterogen. Bei einigen Patienten ist eine Ophthalmoplegie das einzige neurologische Symptom. Bei schwerer betroffenen Fällen werden verschiedene neurologische Zeichen gesehen: Supranukleäre horizontale Ophthalmoplegie, progressive myoklonische Epilepsie, zerebelläre Ataxie, Spastik und Demenz. Wie beim Typ 1 bestehen auch beim Typ 3 klinische Zeichen einer systemischen Beteiligung: Häufige Schwächezustände, Wachstumsretardierung, verspätete Pubertät, Splenomegalie und Hepatomegalie. Möglich ist auch eine Knochenbeteiligung, mit Deformitäten, Osteopenie (die manchmal zu pathologischen Frakturen und Wirbelkompressionen führt), Knocheninfarkten oder sogar aseptischen Knochennekrosen. Diese Komplikationen können mit Standard-Röntgenuntersuchungen erkannt werden. Mittels ^99mTc-Knochen-Szintigraphie kann im gesamten Skelett nach Läsionen gesucht werden. Geringgradige Knochenbeschwerden werden durch MRI diagnostisch abgeklärt. Eine mögliche Osteopenie der Wirbelsäule und des Schenkelhalses wird mittels Osteodensitometrie erkannt. Selten sind auch noch andere Organe beteiligt: Berichtet wurde über Lungenanomalien (die nur selten Symptome machen) und über Beteiligung der Nieren und des Herzens. Die notwendige Ultraschalluntersuchung des Herzens läßt eher einen möglichen Lungenarterienhochdruck als spezifische Anomalien des Herzens erkennen. Häufig besteht eine Thrombozytopenie (manchmal hochgradig) oder eine Anämie, seltener eine N

eutropenie. Oft wird eine polyklonale Hyper-Gamma-globulinämie gesehen, gelegentlich kompliziert durch eine monoklonale Gammopathie. Charakteristisch veränderte Laborparameter sind: Erhöhte Aktivität der Chitotriosidase (ein angiotensin-konvertierendes Enzym) und der tartrat-resistenten sauren Phosphatase (TRAP) und erhöhte Ferritinspiegel. Sie sind wertvoll für die diagnostische Abklärung und für Kontrollen mit und ohne Therapie. Die Gaucher-Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Ihre Ursache sind Mutationen im GBA-Gen in der Chromosomenregion 1q21. Die Diagnose wird durch die Aktivitätsbestimmung der Glucocerebrosidase in Leukozyten des peripheren Blutes gesichert. Die pränatale Untersuchung in Schwangerschaften nach einem Kind mit dem Typ 3 der Gaucher-Krankheit erfolgt durch Messung der Aktivität der Glucocerebrosidase, entweder in der Chorionzottenbiopsie (10.-12. Woche nach der letzten Regel) oder in in kultivierten Amniozyten (16. Woche n.d.l.R.). Im Jahr 1997 erhielt die Enzymersatztherapie mit rekombinanter Imiglucerase in der EU die Marktzulassung als Orphan-Medikament für die Behandlung von Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3, die klinisch signifikante nicht-neurologische Symptome der Krankheit aufweisen. Die Behandlung scheint die Progredienz der neurologischen Symptome zu verlangsamen und ist wirksam gegen die systemischen Manifestationen. Ohne Therapie führt die Krankheit innerhalb weniger Jahre zum Tod.