Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Gaucher-Krankheit wird durch den Aktivitätsmangel eines lysosomalen Enzyms, der Beta-Glucocerebrosidase (auch Glucosylceramidase oder Saure Beta-Glucosidase genannt), verursacht. Drei Haupttypen wurden definiert. Von diesen macht der Typ 1 95% aller Fälle aus. Die Prävalenz des Typ 1 in der Allgemeinbevölkerung beträgt etwa 1 :100.000. Beim Typ 1 der Gaucher-Krankheit fehlen in der Regel neurologische Störungen. Die klinischen Symptome sind sehr unterschiedlich, auch einige Fälle ohne Symptome wurden beschrieben. Die Hälfte der Fälle wird vor dem 10. Lebensjahr diagnostiziert, aber das Alter bei der Diagnose reicht von 0 bis zu 90 Jahren. Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch häufige Schwächezustände, verzögertes Wachstum, verspätete Pubertät und durch Splenomegalie (95% der Patienten). Milzinfarkte und deren Superinfektion sind mögliche Komplikationen einer Splenomegalie. Bei mehr als 80% der Patienten besteht eine Hepatomegalie, die sich aber nur selten zu einer Fibrose und dann evtl. Zirrhose weiterentwickelt. Untersuchungen mit Ultraschall und Magnetresonanz-Bildgebung (MRI) liefern wertvolle Informationen für Diagnose und Verlaufskontrollen. Eine Knochenbeteiligung besteht bei 80% der Fälle und kann Behinderungen verursachen. Symptome von seiten der Knochen sind Deformitäten, Osteopenie (die manchmal zu pathologischen Frakturen oder Wirbelkompressionen führt), Knocheninfarkte oder sogar aseptische Knochennekrosen. Diese Komplikationen werden mit Standard-Röntgenuntersuchungen erkannt. Mittels ^99mTc-Knochen-Szintigraphie kann im gesamten Skelett nach Läsionen gesucht werden. Geringgradige Knochenbeschwerden werden durch MRI diagnostisch abgeklärt. Eine mögliche Osteopenie der Wirbelsäule und des Schenkelhalses wird mittels Osteodensitometrie abgeklärt. Selten sind auch noch andere Organe beteiligt: Berichtet wurde über Lungenanomalien (die nur selten Symptome verursachen) und über Beteiligung der Nieren und des Herzens. Die Ultraschall-unter

suchung des Herzens läßt eher einen möglichen Lungenarterien-Hochdruck als spezifische Anomalien des Herzens erkennen. Häufig besteht eine Thrombozytopenie (manchmal hochgradig) oder eine Anämie, selten eine Neutropenie. Oft wird eine polyklonale Hyper-Gammaglobulinämie gesehen, gelegentlich kompliziert durch eine monoklonale Gammopathie. Charakteristisch veränderte Laborparameter sind: Erhöhte Aktivität der Chitotriosidase (ein angiotensin-konvertierendes Enzym) und der tartrat-resistenten sauren Phosphatase (TRAP), erhöhte Ferritinspiegel. Sie sind wertvoll für die diagnostische Abklärung und für Kontrolluntersuchungen mit und ohne Therapie. Die Gaucher-Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Ihre Ursache sind Mutationen im GBA-Gen in der Chromosomenregion 1q21. Die Diagnose wird durch die Aktivitätsbestimmung der Glucocerebrosidase in Leukozyten des peripheren Blutes gesichert. In seltenen Fällen ermöglicht die Genotypisierung prognostische Aussagen: Patienten mit der N370S-Mutation entwickeln keine neurologischen Störungen, im Gegensatz zu homozygoten Trägern der L444P-Mutation, die ein sehr hohes Risiko für das Auftreten neurologischer Symptome haben. Gegenwärtig gibt es zwei spezifische und kommerziell verfügbare Therapien: Therapie der Wahl ist die Substitution des fehlenden Enzyms mit dem rekombinanten Enzympräparat Imiglucerase. Im Jahr 1997 erhielt Imiglucerase in der EU die Marktzulassung als Orphan-Medikament zur Behandlung von Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1. Substratreduktion mit Miglustat (N-Butyldeoxynojirimycin) ist eine alternative Therapie der zweiten Wahl. Bisphosphonate können empfohlen werden, um Komplikationen von seiten der Knochen vorzubeugen.