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La prevalenza esatta non è nota, ma sono stati osservati centinaia di casi.

Il PDHD può interessare lo sviluppo del feto, provocando basso peso neonatale. Solo in alcuni pazienti è stata osservata una facies caratteristica (testa stretta, prominenza frontale, radice nasale larga, filtro lungo e narici allargate). Sono spesso presenti lesioni strutturali del cervello, in genere nelle femmine. Altri pazienti sviluppano i sintomi dopo la nascita. Alcuni presentano un quadro per lo più metabolico (acidosi lattica potenzialmente fatale associata di rado a iperammoniemia, malnutrizione, letargia, tachipnea) e pochi segni neurologici, mentre altri sviluppano soprattutto segni neurologici (ritardo dello sviluppo, della crescita, scarsa acquisizione o perdita delle tappe dello sviluppo motorio, ipotonia, convulsioni, atassia e distonia). Nei casi meno gravi a esordio più tardivo, i sintomi possono insorgere in periodi di stress o di malessere. La maggior parte dei pazienti presenta quadro clinico, decorso e alterazioni neuropatologiche caratteristici della sindrome di Leigh.

Il PDHD è causato da un deficit di una delle componenti del complesso della PDH. La causa più comune è una mutazione del gene PDHA1 (Xp22.1), che codifica per la subunità E1-alfa. Meno spesso sono state descritte mutazioni nei geni che codificano per le altre subunità: subunità E1-beta ed E2 (PDHB, DLAT); proteina legante E3 (PDHX); E3 e PDH fosfatasi (DLD e PDP1).

Il PDHD è considerato in presenza di malattia neurologica a esordio precoce con acidosi lattica di origine non nota, in particolare se presenti anomalie della struttura cerebrale. In molti casi, si evidenzia un aumento sproporzionato delle concentrazioni di lattato nel liquido cefalo-rachidiano, rispetto ai valori ematici. La diagnosi definitiva è confermata dalla presenza di un'attività enzimatica anomala e dalla dimostrazione immunochimica del deficit delle subunità specifiche.

La diagnosi differenziale si pone con le altre cause di acidosi lattica primaria (deficit di piruvato carbossilasi, difetti della gluconeogenesi e diverse malattie mitocondriali). Nei pazienti con sindrome di Leigh, si pone con diverse forme del deficit del complesso I, il deficit della citocromo ossidasi da mutazione di SURF1 e diverse mutazioni del DNA mitocondriale.

Data la gravità del PDHD, nelle famiglie affette è indicata la diagnosi prenatale (esame dei villi coriali e degli amniociti).

In molti casi, il PDHD è dovuto a mutazioni di PDHA1 con trasmissione dominante legata all'X. Poiché i pazienti presentano quasi sempre sintomi gravi e un'attesa di vita significativamente ridotta, molti nuovi casi sono sporadici. La trasmissione di tutte le altre forme di PDHD è autosomica recessiva.

Il trattamento si basa sulla stimolazione del complesso della PDH o sull'identificazione di una fonte energetica alternativa per il cervello. Si raccomanda la supplementazione con cofattori, (tiamina, carnitina e acido lipoico). Rispondono alla tiamina un gruppo molto ristretto di pazienti con mutazioni di PDHA1. Può essere indicata una dieta chetogenica, soprattutto nei pazienti con distonia. È stato usato il dicloroacetato, anche se i suoi significativi effetti collaterali ne possono limitare l'efficacia. Nessun trattamento modifica le alterazioni prenatali dello sviluppo strutturale del SNC.

La prognosi è variabile, anche se in genere sfavorevole per lo sviluppo e le attese di vita.

Ultimo aggiornamento: aprile 2012 - Revisore(i) esperto(i): Dr Garry BROWN