Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence exacte reste inconnue ; des centaines de cas ont été décrits.

Le DPD peut affecter le développement foetal, avec un retard de croissance et un faible poids de naissance. Une dysmorphie faciale caractéristique n'est retrouvée que chez quelques patients (crâne étroit, bosse frontale, large pont nasal, philtrum long et narines dilatées). Les lésions cérébrales structurelles sont fréquentes, surtout chez les filles. D'autres patients développent des symptômes peu après la naissance. Certains présentent surtout des troubles métaboliques (acidose lactique potentiellement fatale, parfois associée à une hyperammoniémie, des difficultés pour s'alimentater, une somnolence, une tachypnée) avec peu de signes neurologiques, tandis que d'autres présentent surtout des signes neurologiques (retard du développement, retard de croissance, retard des acquisitions ou perte des repères moteurs, hypotonie, convulsions, ataxie, dystonie). Dans des cas plus légers, d'apparition tardive, le stress ou d'autres maladies peuvent déclencher les manifestations. Dans de nombreux cas le tableau clinique, l'évolution et la neuropathologie sont ceux du syndrome de Leigh.

Le DPD est dû à un déficit d'un des composants du complexe PD, des mutations du gène PDHA1 (Xp22.12) codant pour la sous-unité E1-alpha étant les causes les plus fréquentes. Des mutations dans les gènes codant pour d'autres sous-unités sont moins fréquentes : sous-unités E1-bêta et E2 (gènes PDHB (3p14.3) et DLAT (11q23.1)), protéine de liaison E3 (gène PDHX (11p13)), protéine E3 et phosphatase PDH (gènesDLD (7q31.1) et PDP1 (8q22.1)).

Un DPD doit être envisagé en cas de troubles neurologiques d'apparition précoce et d'acidose lactique inexpliquée, surtout en cas de malformations cérébrales structurelles. La concentration de lactate dans le liquide céphalorachidien (LCR) est souvent disproportionnellement plus élevée que celle du sang. Le diagnostic définitif est posé devant une anomalie de fonctionnement enzymatique et la démonstration en immunochimie du déficit spécifique d'une sous-unité.

Le diagnostic différentiel inclut d'autres causes d'acidose lactique primitive (déficit en pyruvate carboxylase, troubles de la gluconéogenèse et maladies mitochondriales). Dans les cas ressemblant au syndrome de Leigh, il inclut diverses formes de déficiences du complexe 1, le déficit en cytochrome oxydase par mutation du gène SURF1 et plusieurs mutations de l'ADN mitochondrial.

Du fait de la gravité de la maladie, un diagnostic prénatal est requis chez les familles touchées (biopsie du throphoblaste ou amniocentèse).

La majorité des cas sont dus à des mutations dans le gène PDHA1, qui sont de ce fait transmis selon un mode dominant lié à l'X. Au vue de la prévalence des symptômes sévères et la grande réduction de l'espérance de vie associée à la maladie, la plupart des nouveaux cas sont sporadiques. Le mode de transmission des toutes les autres formes de DPD est autosomique récessif.

Le traitement vise à stimuler le complexe PD ou à fournir une source d'énergie alternative au cerveau. Une supplémentation en thiamine, carnitine et acide lipoïque est recommandée. Très peu d'enfants avec la mutation du gène PDHA1 répondent à la thiamine. Un régime cétogène est préconisé en cas de dystonie. Le dichloroacétate a été utilisé mais d'importants effets secondaires à type de neuropathie périphérique limitent son efficacité. Il n'existe aucun traitement efficace pour prévenir le développement prénatal d'anomalies structurelles du système nerveux central (SNC).

Le pronostic est variable mais généralement mauvais (en termes de développement et d'espérance de vie).

Dernière mise à jour : avril 2012 - Editeur(s) expert(s) : Dr Garry BROWN