Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

En la bibliografía se han descrito menos de cien casos de deficiencia de proteína trifuncional mitocondrial (deficiencia de TFP, o TFPD).

La forma grave, de aparición neonatal, se manifiesta como esteatosis hepática, miocardiopatía, miopatía esquelética y neuropatía, y normalmente es mortal. Una forma moderadamente grave, que por lo general aparece durante los primeros 18 meses de vida, se presenta fundamentalmente con hipoglucemia hipocetósica y acidosis metabólica que suele estar provocada por un ayuno prolongado o una enfermedad intercurrente. Ambas formas se pueden manifestar con neuropatía con o sin miocardiopatía, y pueden ser mortales. La forma leve se une a la forma infantil moderadamente grave y se puede presentar en el periodo desde los pocos meses de vida hasta la adolescencia como una polineuropatía periférica con rabdomiólisis episódica desencadenada por un ayuno prolongado, una enfermedad, ejercicio físico o la exposición al calor o al frío. Se puede producir insuficiencia respiratoria asociada a los episodios de rabdomiólisis. Con el tiempo se puede desarrollar también una retinopatía pigmentaria. Muy ocasionalmente, se han descrito casos de adultos que se presentan por vez primera con una enfermedad previamente no reconocida.

La TFP, compuesta por 4 subunidades alfa y 4 subunidades beta, cataliza tres pasos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos, que son las etapas en las que actúa la 3-hidroxiacil CoA-deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD), la enoíl CoA-hidratasa de cadena larga (LCEH) y la tiolasa de cadena larga (LCTH). El gen HADHA (2p23) codifica para los enzimas LCEH y LCHAD, y el gen HADHB (2p23) codifica para el enzima LCTH. Dos mutaciones en cualquiera de estos dos genes provocan la TFPD.

La presencia de ácidos orgánicos en orina puede ser indicativa de una aciduria dicarboxílica e hidroxidicarboxílica de C6-C14, y el análisis de acilcarnitina en sangre muestra a menudo un aumento de las especies de hidroxiacilcarnitina de cadena larga (C14-OH, C16-OH, C18-OH, y C18:1-OH). Los marcadores en orina y en sangre son menos fiables y más variables que los observados en la deficiencia de LCHAD (ver este término). Esto es debido a que los defectos en la LCEH pueden bloquear la formación de metabolitos hidroxilados. En los fibroblastos en cultivo, se observa una reducción de la actividad enzimática en al menos dos (aunque normalmente en los tres) enzimas. El análisis genético que revela mutaciones bialélicas diferentes de 1528C>T en el gen HADHA o mutaciones bialélicas en el gen HADHB confirma el diagnóstico. El cribado neonatal está disponible en Austria, la República Checa, Dinamarca, Alemania, Hungría, Islandia, Holanda y Portugal.

El síndrome de muerte súbita infantil y la deficiencia de LCHAD aislada (ver este término) forman parte del diagnóstico diferencial. La deficiencia de LCHAD es clínicamente indistinguible de la TFPD grave.

El diagnóstico prenatal es posible analizando la actividad enzimática en muestras de vellosidades coriónicas, una vez que se ha establecido una deficiencia de TFP en el caso índice/ la familia. El análisis molecular es la opción preferida cuando se han identificado dos mutaciones en una familia.

La TFPD es un trastorno autosómico recesivo, y existe la posibilidad de asesoramiento genético.

El tratamiento implica el cumplimiento de una dieta pobre en grasas con restricción de ingesta de ácidos grasos de cadena larga y sustitución por ácidos grasos de cadena media. Se debe evitar estrictamente el ayuno y la exposición a condiciones extremas, y se debe limitar el ejercicio físico.

El pronóstico para la forma neonatal grave de TFPD es muy malo. La forma leve de aparición tardía tiene un pronóstico bastante más favorable.

Última actualización: febrero 2014 - Revisores expertos: Dr Simon OLPIN