Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Moins de 100 cas de DPTFM ont été rapportés dans la littérature.

La forme néonatale sévère se manifeste par une stéatose hépatique, une cardiomyopathie, une myopathie et une neuropathie squelettiques, et est généralement fatale. Une forme modérément sévère survient habituellement de la période néonatale à l'âge de 18 mois. Elle se présente initialement par une hypoglycémie hypocétosique et une acidose métabolique, qui est souvent précipitée par des périodes de jeûne prolongé et/ou une maladie intercurrente. Les deux formes peuvent se manifester par une neuropathie avec ou sans cardiomyopathie, et peuvent être fatales. Une forme légère se confond avec la forme infantile modérément sévère, et peut se manifester à partir de quelques mois d'âge jusqu'à l'adolescence par une polyneuropathie périphérique avec une rhabdomyolyse épisodique déclenchée par un jeûne prolongé, une maladie, une activité physique ou une exposition à la chaleur ou au froid. Une insuffisance respiratoire est associée aux épisodes de rhabdomyolyse. Une rétinopathie pigmentaire peut également se développer au fil du temps. Des adultes présentant pour la première fois un DPTFM non diagnostiqué antérieurement sont décrits de manière très occasionnelle.

La PTFM est composée de quatre sous-unités alpha et de quatre sous-unités beta, et elle catalyse trois étapes de la beta-oxydation mitochondriale des acides gras, celle de déshydrogénase de 3-hydroxyacyl-CoA à chaîne longue (LCHAD), celle de l'hydratase d'énoyl-CoA à chaîne longue (LCEH), et celle de la thiolase à chaîne longue (LCTH). Le gène HADHA (2p23.3) code pour les enzymes LCEH et LCHAD, tandis que la LCTH est codée par le gène HADHB (2p23.3). Deux mutations dans l'un de ces gènes cause le DPTFM.

L'analyse des acides organiques urinaires peut révéler une acidurie C6-C14 (hydroxy) dicarboxylique, tandis que le dosage des acylcarnitines plasmatiques montre souvent une augmentation des espèces d'hydroxyacyl-carnitine à chaîne longue (C14-OH, C16-OH, C18-OH, C18:1-OH). Les marqueurs urinaires et sanguins sont moins fiables et plus variables que ceux observés dans le déficit en LCHAD. Cela est dû au fait que les anomalies au niveau de la LCEH peuvent bloquer la formation des métabolites hydroxylés. Une activité enzymatique réduite d'au moins deux enzymes (habituellement les trois) est observée dans des fibroblastes en culture. L'analyse moléculaire qui démontre la présence de mutations bi-alléliques non-1528C>G dans le gène HADHA ou des mutations bi-alléliques dans le gène HADHB confirme le diagnostic. Le dépistage néonatal est disponible en Autriche, en République tchèque, au Danemark, en Allemagne, en Hongrie, en Islande, aux Pays-Bas et au Portugal.

Le syndrome de mort subite du nourrisson et le déficit en LCHAD font partie du diagnostic différentiel. Le déficit en LCHAD est impossible à distinguer cliniquement du DPTFM sévère.

Le diagnostic prénatal est possible par analyse de l'activité enzymatique dans des prélèvements des villosités choriales dès qu'un DPTFM est établi chez le cas index/au sein de la famille. L'analyse moléculaire est préférée lorsque deux mutations sont présentes dans la famille.

Le DPTFM est un trouble à transmission autosomique récessive et un conseil génétique est possible, informant les couples affectés du risque de 25% de transmettre la mutation causale à leur descendance.

Le traitement comprend l'adhésion à un régime alimentaire à faible teneur en matière grasse, avec restriction en apport d'acides gras à chaîne longue et leur substitution par des acides gras à chaîne moyenne. Le jeûne et l'exposition à des extrêmes environnementaux doivent être strictement évités et l'activité physique doit être limitée.

Le pronostic pour la forme sévère néonatale du DPTFM est très défavorable. La forme tardive modéré bénéficie d'un pronostic beaucoup plus favorable.

Dernière mise à jour : février 2014 - Editeur(s) expert(s) : Dr Simon OLPIN