Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Geburtsprävalenz wird weltweit auf 1/15.000-30.000 geschätzt.

Die schwere Hypotonie bei der Geburt geht mit schlechten oralen und sozialen Fähigkeiten einher, die, wenn auch klinisch weniger deutlich, lebenslang bestehen bleiben. Charakteristische Gesichtszüge (schmale Stirn, mandelförmige Augen, dünne Oberlippe und nach unten gebogener Mund) sowie sehr kleine Hände und Füße werden häufig beobachtet. Nach dieser Anfangsphase, gefolgt von einer übermäßigen Gewichtszunahme ohne Veränderung der Essgewohnheiten, treten die auffälligsten Anzeichen auf: Hyperphagie und fehlendes Sättigungsgefühl, was bei betroffenen Kindern bereits im Alter von drei Jahren oft zu schwerer Adipositas führt. Ohne strenge Kontrolle der Nahrungsaufnahme kann sich die Situation schnell verschlechtern. Zu den weiteren assoziierten endokrinen Anomalien gehören Kleinwuchs aufgrund eines Mangels an Wachstumshormon (GH), unvollständige Pubertätsentwicklung aufgrund von Hypogonadismus gemischten (zentralen und peripheren) Ursprungs, Hypothyreose, vorzeitige Pubertät und, selten, Kortikotropinmangel. Der Grad der kognitiven Dysfunktion variiert stark, ist aber bei den meisten Betroffenen leicht/mittelschwer. Sie ist mit Lernschwierigkeiten und einer gestörten Sprachentwicklung verbunden, die durch psychologische und Verhaltensstörungen, beeinträchtigte soziale Fähigkeiten und die Kontrolle von Emotionen noch verschlimmert werden. Zu den assoziierten Komorbiditäten können Diabetes, schlafbezogene Atmungsstörungen, gastrointestinale Probleme und Infektionen gehören. Der Phänotyp des Prader-Willi-Syndroms (PWS) tritt auch bei 10 % des Fragilen X-Syndroms auf.

Die Krankheit ist klinisch und genetisch heterogen. Ursache sind verschiedene molekulare Veränderungen in der Chromosomenregion 15q11-q13 (paternale Deletion, maternale uniparentale Disomie, Imprintingdefekt).

Der Verdacht auf PWS sollte bei Auftreten einer schweren neonatalen Hypotonie geäußert und durch einen genetischen Test bestätigt werden, der eine Methylierungsanalyse, eine fluoreszierende in situ Hybridisierung und einen Test auf uniparentale Disomie beinhalten sollte.

Bei der Geburt sollte eine genetische Untersuchung durchgeführt werden, um andere Ursachen für die Hypotonie auszuschließen. Wenn der neonatale Phänotyp an PWS erinnert und die Genetik negativ ist, sollte nach Genen für das Prader-Willi-ähnliche Syndrom (PWS-like) gesucht werden. Bei älteren Personen umfasst die Differentialdiagnose andere syndromale Adipositas Formen wie Bardet-Biedl-Syndrom, Alström-Syndrom und insbesondere PWS-like.

Die Diagnose kann im letzten Trimester bei Nachweis von Polyhydramnion, verminderten fetalen Bewegungen und abnormalen Positionen der Hände und Füße mit oder ohne fetale Wachstumsrestriktion vermutet werden. Genetische Tests können die Diagnose bestätigen. Es sollte berücksichtigt werden, dass eine vergleichende genomische Hybridisierung nicht ausreichend ist, um ein PWS auszuschließen.

Die meisten Fälle sind sporadisch; in seltenen Fällen kann es jedoch zu einer dominanten Vererbung mit einem Risiko von 50% kommen, wenn der Vater den Imprinting-Defekt trägt.

Ein multidisziplinäres Management sollte sehr früh einsetzen, wobei den Familien mit psychosozialen Schwierigkeiten besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden sollte. Grundsätzlich besteht das Management aus einer strikten Kontrolle der Nahrungsaufnahme und einem Bewegungsprogramm sowie einer Wachstumshormonbehandlung (GH). Assoziierte Komorbiditäten erfordern ein systematisches Screening und eine Bewertung. Derzeit gibt es keine zugelassenen Medikamente, die speziell die Verhaltensprobleme oder den Grad der erreichten Autonomie verbessern. Es laufen klinische Studien für verschiedene Medikamente, die auf Hyperphagie und Verhalten abzielen.

Adipositas ist ein wichtiger Faktor, der die Morbidität und Mortalität beeinflusst. Eine frühe Diagnose, eine frühzeitige multidisziplinäre Betreuung und eine GH-Behandlung haben die Lebensqualität betroffener Kinder erheblich verbessert. Insbesondere die GH-Behandlung hat gezeigt, dass sie den Body-Mass-Index stabilisiert, das lineare Wachstum und die Erwachsenengröße verbessert und bei Kindern, die vor dem ersten Lebensjahr behandelt werden, die kognitive Entwicklung fördert. Jugendliche profitieren von einer fortgesetzten GH-Behandlung. Erwachsene, die als Kinder GH erhalten haben, weisen einen niedrigeren BMI auf und zeigen weniger Komorbiditäten. Autonomie kann zu einem gewissen Grad erreicht werden, jedoch keine vollständige Autonomie.

Aktualisiert am: September 2019 - Gutachter : Dr Gwenaëlle DIENE - Pr Maithé TAUBER