Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia al nacer se ha estimado en 1/ 15.000-30.000 en todo el mundo.

La grave hipotonía al nacer va asociada a pobres habilidades orales y sociales que se mantienen durante toda la vida, aunque de forma menos evidente desde el punto de vista clínico. Los pacientes presentan rasgos faciales característicos (frente estrecha, ojos almendrados, labio superior fino y boca inclinada hacia abajo), así como manos y pies muy pequeños. Después de esta fase inicial, seguida de un aumento de peso excesivo sin cambios en la alimentación, aparecen los signos más llamativos: hiperfagia y ausencia de sensación de saciedad con la comida lo que suele conducir a obesidad grave en los niños afectados de hasta tres años. Esta situación puede deteriorarse rápidamente sin un control estricto del acceso a los alimentos. Otras anomalías endocrinas asociadas incluyen talla baja debida a una deficiencia de hormona del crecimiento (GH), desarrollo puberal incompleto debido a hipogonadismo de origen mixto (central y periférico), hipotiroidismo, pubarquia precoz y, rara vez, deficiencia de corticotropina. El grado de disfunción cognitiva varía ampliamente de un niño a otro, siendo de leve a moderado en la mayoría de los individuos. Se asocia con problemas de aprendizaje, del habla y de desarrollo del lenguaje que se agravan aún más por los problemas psicológicos y de comportamiento, dificultad en las habilidades sociales y el control de las emociones. Las comorbilidades asociadas pueden incluir diabetes, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, problemas gastrointestinales e infecciones. El fenotipo del síndrome de Prader-Willi (PWS) también ocurre en un 10% de los casos de síndrome de X frágil.

La enfermedad es clínica y genéticamente heterogénea. Con frecuencia está causada por una deleción 15q11-q13 de origen paterno, una disomía materna o, muy raramente, defectos de impronta en la misma región.

Se debe sospechar SPW en la presentación de hipotonía neonatal grave, confirmando el diagnóstico mediante pruebas genéticas que deberán incluir un análisis de metilación, hibridación fluorescente in situ y pruebas de disomía uniparental.

Al nacimiento, se deben practicar las pruebas genéticas oportunas con el fin de excluir otras posibles causas de hipotonía. Si el fenotipo neonatal evoca el SPW y las pruebas genéticas son negativas, se deberán estudiar los genes asociados al síndrome tipo Prader-Willi (PWS-like). A edades más avanzadas, el diagnóstico diferencial incluye otros síndromes de obesidad como el síndrome de Bardet-Biedl, el síndrome de Alström y, en particular, el PWS-like.

El diagnóstico puede sospecharse en el último trimestre de gestación en base a la detección de polihidramnios, disminución de los movimientos fetales y posiciones anormales de manos y pies con o sin restricción del crecimiento fetal. Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico, pero se deberá tener en cuenta que la hibridación genómica comparada no es suficiente para excluir el SPW.

La mayoría de los casos son esporádicos; sin embargo, en raros casos, puede producirse una transmisión dominante con un riesgo de transmisión a la descendencia del 50% cuando el padre presenta un defecto de impronta.

El abordaje multidisciplinar debe implementarse de forma muy temprana, con especial atención a las familias con dificultades psicosociales. El manejo incluye, principalmente, el control estricto del acceso a los alimentos y un programa de ejercicios y el tratamiento con hormona del crecimiento (GH). Las comorbilidades asociadas requieren de una detección y evaluación sistemáticas. En la actualidad, no hay ningún medicamento aprobado que mejore específicamente los trastornos de la conducta o el grado de autonomía. Hay ensayos clínicos en curso con varios medicamentos dirigidos a la hiperfagia y los problemas de conducta.

La obesidad es un importante factor de riesgo al que se atribuye una elevada morbimortalidad. El diagnóstico y atención multidisciplinar tempranos y el tratamiento con GH han mejorado enormemente la calidad de vida de los niños afectados. El tratamiento con GH en particular ha demostrado estabilizar el índice de masa corporal, mejorar el crecimiento lineal y la estatura adulta y, en niños tratados antes del primer año de vida, el desarrollo cognitivo. Los adolescentes se benefician del tratamiento continuado con GH. Los adultos que recibieron GH de niños tienen un IMC más bajo y menos comorbilidades. Es posible lograr cierto grado de autonomía, pero no completa.

Última actualización: septiembre 2019 - Revisores expertos: Dr Gwenaëlle DIENE - Pr Maithé TAUBER