Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

In retrospectieve cohortstudies wordt de prevalentie van GLUT1-DS geschat tussen 1/25.000 en 1/80.000. Dit kan echter een onderschatting zijn, aangezien vele patiënten een fenotype met minimale symptomen vertonen.

Neonaten hebben meestal een hoofd met normale grootte, maar verworven microcefalie kan merkbaar worden tegen de kindertijd. Een vaak optredend initieel verschijnsel is paroxysmale oog-hoofdbeweging, gekenmerkt door episodes van multidirectionele saccadische bewegingen van ogen en hoofd zonder bewustzijnsverlies. Psychomotorische ontwikkelingsachterstand wordt meestal waargenomen, met verdere evolutie naar intellectuele achterstand, gaande van mild tot ernstig. De meeste patiënten hebben een zekere mate van spraakstoornis met dysartrie. Het meest gangbare symptoom in de zuigelingentijd/kindertijd is epilepsie, vaak vroeg optredende absences en/of myoclonische-atonische insulten. Bewegingsstoornis wordt meestal duidelijker merkbaar op latere leeftijd. Deze kunnen persisterend zijn, zoals gangstoornissen met variabele combinaties van ataxie en spasticiteit, of paroxysmaal. Paroxysmale inspanningsgeïnduceerde dyskinesie, vaak uitgelokt door fysieke en emotionele stressfactoren, is typerend. Alternerende hemiplegie, migraine, cyclisch braken, beroerte-achtige episodes, schrijfkramp, en intermitterende ataxie, zijn mogelijke bijkomende kenmerken.

Het proteïne Glut1, dat gecodeerd wordt door het gen SLC2A1, komt hoofdzakelijk tot expressie in de bloed-hersenbarrière en astrocyten, en faciliteert transport van glucose in de hersenen; defect van dit eiwit verstoort glucosetransport in zenuwcellen, wat resulteert in energiedeficiëntie in de hersenen, met encefalopathie tot gevolg.

Diagnose wordt vermoed op basis van klinische kenmerken, en bevestigd aan de hand van lumbale punctie die hypoglycorachie aantoont in een context van normoglycemie. Mutaties of deleties/duplicaties in het gen SLC2A1 worden geïdentificeerd bij nagenoeg 90% van de patiënten. Moleculaire diagnose kan niet gesteld worden bij 10% van de patiënten met typische klinische kenmerken en een typisch cerebrospinaal vocht (CSV)-profiel.

Neurologische aandoeningen met gelijkaardige symptomen en aanvangsleeftijd zijn familiale epilepsieën met autosomaal dominante transmissie, epileptische encefalopathieën met ontwikkelingsstoornis, paroxysmale bewegingsstoornissen, opsoclonus - myoclonus-syndroom, of andere paroxysmale neurologische functiestoornissen.

Prenatale diagnose is mogelijk indien de pathogene variant reeds eerder werd geïdentificeerd bij een familielid.

Mutaties zijn hoofdzakelijk de novo autosomaal dominant. Er werden familiale gevallen en autosomaal recessieve overerving gerapporteerd. Eens een ouder werd gediagnosticeerd met een pathogene SLC2A1-variant is prenataal genetisch testen mogelijk.

Om de ernst van de ziekte en de noden van een patiënt met GLUT1-DS te bepalen, worden volgende onderzoeken aangeraden: neurologisch onderzoek, EEG-monitoring, consultatie met een klinisch geneticus, en neuropsychologische evaluatie om gepersonaliseerde motorische therapie, ergotherapie en spraaktherapie te implementeren. Therapieën met ketogeen dieet (KDT's) zijn tot op de dag van vandaag de standaardbehandeling voor dit syndroom; ketolichamen kunnen de bloed-hersenbarrière passeren en dienst doen als alternatieve brandstof voor metabolisme in de hersenen. KDT's zijn meestal doeltreffend om insulten onder controle te krijgen; daarenboven kunnen neuropsychologische functiestoornissen en bewegingsstoornissen verbeteren. Patiënten dienen zo snel mogelijk te starten met KDT en dit voortzetten in de volwassenheid, aangezien symptomen mogelijk kunnen terugkeren bij stopzetting het dieet. Sommige patiënten kunnen ook behandeld worden met anti-epileptica. Bepaalde moleculen, zoals methylxanthines, fenobarbital en valproïnezuur, dienen vermeden te worden, aangezien ze het potentieel hebben om Glut1-transport te belemmeren. Therapieën die momenteel worden onderzocht, zijn alfaliponzuur, ketonesters, triheptanoïne, en gentherapie.

Epileptische manifestaties hebben de neiging te verbeteren of te verdwijnen op latere leeftijd, maar de bewegingsstoornis wordt echter meer uitgesproken. Neuropsychologische functiestoornis en taalstoornis verergeren niet, maar kunnen duidelijker merkbaar zijn en het sociaal functioneren beïnvloeden in de volwassenheid.

Laatste update: september 2023 - Deskundige recensent(en): Dr. Alessandra CAMERINI - Dr. Valentina DE GIORGIS | EpiCARE* - Pr. Roser PONS

* Europese referentienetwerken