Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

In retrospektiven Kohorten wird die Prävalenz von GLUT1-DS auf 1/25.000 bis 1/80.000 geschätzt. Sie könnte jedoch unterschätzt werden, da viele Patienten einen minimalen Symptom-Phänotyp aufweisen.

Neugeborene haben bei der Geburt in der Regel eine normale Kopfgröße, aber eine erworbene Mikrozephalie kann sich in der Kindheit zeigen. Ein häufiges erstes Anzeichen ist die paroxysmale Augen-Kopf-Bewegung, die durch Episoden multidirektionaler sakkadischer Bewegungen der Augen und des Kopfes ohne Bewusstseinsverlust gekennzeichnet ist. In der Regel wird eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung beobachtet, die sich zu einer Intelligenzminderung entwickelt, die von leicht bis schwer reichen kann. Die meisten Patienten haben einen gewissen Grad an Sprachbehinderung mit Dysarthrie. Das häufigste Symptom im Säuglings-/Kindesalter ist Epilepsie, häufig mit früh einsetzenden Absencen und/oder myoklonisch-atonischen Anfällen. Bewegungsstörungen treten in der Regel später im Leben auf. Sie können anhaltend sein, einschließlich Gangstörungen mit unterschiedlichen Kombinationen von Ataxie und Spastik, oder sie können auch paroxysmal sein. Charakteristisch ist die paroxysmale Belastungsdyskinesie, die häufig durch körperliche und emotionale Stressfaktoren ausgelöst wird. Alternierende Hemiplegie, Migräne, zyklisches Erbrechen, schlaganfallähnliche Episoden, Schreibkrampf, intermittierende Ataxie können mögliche kombinierte Merkmale sein.

Das vom SLC2A1-Gen kodierte Glut1-Protein wird vor allem in der Blut-Hirn-Schranke und in Astrozyten exprimiert und erleichtert den Glukosetransport ins Gehirn; sein Defekt beeinträchtigt den Glukosetransport in die Nervenzellen, was zu einem zerebralen Energiemangel führt und eine Enzephalopathie verursacht.

Die Diagnose wird durch klinische Merkmale nahegelegt und durch eine Lumbalpunktion bestätigt, die eine Hypoglykorrhachie bei Normoglykämie zeigt. Mutationen oder Deletionen/Duplikationen im SLC2A1-Gen werden bei fast 90 % der Patienten festgestellt. Bei 10 % der Patienten mit typischen klinischen Merkmalen und Liquorprofilen bleibt die molekulare Diagnose schwer zu stellen.

Zu den neurologischen Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen und ähnlichem Eintrittsalter gehören familiäre Epilepsien mit autosomal-dominantem Erbgang, epileptische Entwicklungsenzephalopathien, paroxysmale Bewegungsstörungen, das Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom oder andere paroxysmale neurologische Störungen.

Eine pränatale Diagnose ist möglich, wenn die pathogene Variante zuvor bei einem Familienmitglied identifiziert worden ist.

Der Erbgang ist autosomal-dominant, die meisten Mutationen treten de novo auf. Es wurde auch über familiäre Fälle und autosomal-rezessiven Erbgang berichtet. Sobald bei einem Elternteil eine pathogene SLC2A1-Variante diagnostiziert wird, ist ein pränataler Gentest möglich.

Um das Ausmaß der Erkrankung und die Bedürfnisse eines GLUT1-DS-Patienten festzustellen, werden folgende Untersuchungen empfohlen: neurologische Untersuchung, EEG-Überwachung, Konsultation eines klinischen Genetikers, neuropsychologische Beurteilung, um eine personalisierte motorische, berufliche und sprachliche Therapie durchzuführen. Ketogene Ernährungstherapien (KDT) sind bis heute der Goldstandard bei der Behandlung des Syndroms: Ketonkörper können die Blut-Hirn-Schranke überwinden und als alternativer Brennstoff für den Hirnstoffwechsel dienen. KDTs sind in der Regel wirksam bei der Kontrolle von Anfällen; darüber hinaus können sich neuropsychologische Beeinträchtigungen und Bewegungsstörungen verbessern. Die Patienten sollten so früh wie möglich mit der KDT beginnen und sie auch im Erwachsenenalter fortsetzen, da die Symptome nach dem Absetzen zurückkehren können. Einige Patienten können auch mit Arzneimitteln gegen Krampfanfälle behandelt werden. Bestimmte Moleküle, wie Methylxanthine, Phenobarbital und Valproinsäure, sollten vermieden werden, da sie den Glut1-Transport hemmen können. Zu den derzeit untersuchten Therapien gehören Alpha-Liponsäure, Ketonester, Triheptanoin und Gentherapie.

Die epileptischen Manifestationen verbessern sich oder verschwinden im späteren Leben; die Bewegungsstörungen treten jedoch stärker in den Vordergrund. Neuropsychologische Beeinträchtigungen und Sprachstörungen verschlimmern sich nicht, können aber im Erwachsenenalter das soziale Funktionieren deutlicher beeinträchtigen.

Aktualisiert am: September 2023 - Gutachter : Dr Alessandra CAMERINI - Dr Valentina DE GIORGIS | EpiCARE* - Pr Roser PONS

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