Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Dans les cohortes rétrospectives, la prévalence du syndrome de déficit en transporteur du glucose de type 1, forme classique (GLUT1-DS) est estimée entre 1/25 000 et 1/80 000. Elle pourrait toutefois être sous-estimée car de nombreux patients présentent un phénotype avec des symptômes minimes.

À la naissance, le périmètre crânien des nouveau-nés est généralement normal, mais une microcéphalie acquise peut être manifeste pendant l'enfance. Les mouvements paroxystiques de la tête et des yeux sont des signes initiaux fréquents, caractérisés par des épisodes de mouvements saccadés multidirectionnels des yeux et de la tête, sans perte de conscience. Un retard de développement psychomoteur est généralement observé, évoluant vers une déficience intellectuelle légère à sévère. La plupart des patients présentent un certain degré de troubles de l'élocution accompagnés d'une dysarthrie. Pendant la petite enfance ou l'enfance, le symptôme le plus courant est l'épilepsie, souvent caractérisée par des absences à début précoce et/ou des crises myocloniques-atoniques. Les troubles du mouvement deviennent généralement plus évidents à un stade plus tardif de la vie, pouvant être persistants (y compris les troubles de la marche accompagnés de combinaisons variables d'ataxie et de spasticité) ou également paroxystiques. La dyskinésie paroxystique induite par l'effort, souvent déclenchée par des facteurs de stress physiques et émotionnels, est caractéristique. Une hémiplégie alternante, des migraines, des vomissements cycliques, des épisodes ressemblant à des accidents vasculaires cérébraux, une dystonie focale de la main et une ataxie intermittente peuvent être observés en association.

La protéine Glut1, codée par le gène SLC2A1 et principalement exprimée dans la barrière hémato-encéphalique et les astrocytes, facilite le transport du glucose dans le cerveau. Un déficit en protéine Glut1 entrave le transport du glucose dans les cellules neurales, ce qui entraîne un déficit énergétique cérébral à l'origine d'une encéphalopathie.

Le diagnostic est évoqué devant le tableau clinique et confirmé par une ponction lombaire mettant en évidence une hypoglycorachie dans un contexte de normoglycémie. Des mutations ou des délétions/duplications dans le gène SLC2A1 sont identifiées chez près de 90 % des patients. Le diagnostic moléculaire reste difficile à établir chez 10 % des patients présentant des caractéristiques cliniques et un profil LCR typiques.

Les troubles neurologiques dont les symptômes et l'âge d'apparition sont similaires au syndrome de déficit en transporteur du glucose de type 1, forme classique sont les épilepsies familiales à transmission autosomique dominante, les encéphalopathies épileptiques et développementales, les troubles paroxystiques du mouvement, le syndrome d'opsoclonie-myoclonie ou d'autres dysfonctionnements neurologiques paroxystiques.

Le diagnostic prénatal est possible lorsque la mutation pathogène a déjà été identifiée chez un membre de la famille.

Les mutations sont principalement des mutations de novo autosomiques dominantes. Des cas familiaux et des cas de transmission autosomique récessive ont été rapportés. Lorsqu'un parent est diagnostiqué comme porteur d'une mutation pathogène de SLC2A1, un dépistage génétique prénatal est possible.

Pour définir l'étendue de la maladie et les besoins d'un patient atteint de GLUT1-DS, les examens suivants sont recommandés : examen neurologique, surveillance EEG, consultation avec un généticien clinique, examen neuropsychologique afin de mettre en place une prise en charge personnalisée avec un kinésithérapeute, un orthophoniste et un ergothérapeute. Les thérapies diététiques cétogènes sont, à ce jour, le traitement de référence du syndrome : les corps cétoniques peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et servir de carburant alternatif pour le métabolisme cérébral. Ces thérapies sont généralement efficaces pour contrôler les crises d'épilepsie et les troubles neuropsychologiques et les troubles du mouvement peuvent aussi s'améliorer. Les patients doivent commencer les thérapies diététiques cétogènes le plus tôt possible et les poursuivre à l'âge adulte, car les symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement. Certains patients peuvent également recevoir un traitement par antiépileptiques. Certaines molécules, telles que les méthylxanthines, le phénobarbital et l'acide valproïque, doivent être évitées car elles peuvent inhiber le transport de Glut1. Les traitements actuellement à l'étude sont l'acide alpha-lipoïque, les esters cétoniques, la triheptanoïne et la thérapie génique.

Les crises d'épilepsie tendent à s'atténuer ou à disparaître à un stade plus tardif de la vie, mais les troubles du mouvement deviennent plus importants. Les troubles neuropsychologiques et les troubles du langage ne s'aggravent pas, mais ils peuvent être plus évidents et affecter la vie sociale à l'âge adulte.

Dernière mise à jour : septembre 2023 - Editeur(s) expert(s) : Dr Alessandra CAMERINI - Dr Valentina DE GIORGIS | EpiCARE* - Pr Roser PONS

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