Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Prävalenz wird auf zwischen 1/10.000 und 1/20.000 geschätzt.

Das Alter bei Diagnosestellung hängt vom Schweregrad der Erkrankung ab. Fünf klinisch unterscheidbare OI-Typen wurden identifiziert. Vorherrschendes Merkmal aller OI-Typen ist die vermehrte Knochenbrüchigkeit, die sich mit einer Vielzahl von Spontanfrakturen äußert. Der Typ I hat einen milden Verlauf ohne knöcherne Deformitäten. Die Körpergröße ist normal oder nur leicht reduziert. Die Skleren sind blau, eine Dentinogenesis imperfecta (DI) besteht nicht. Der Typ II ist letal. Patienten mit Typ II haben schon bei Geburt multiple Frakturen der Rippen und langen Röhrenknochen, ausgeprägte Deformitäten, verbreiterte lange Knochen, geringe Knochendichte des Schädels im Röntgenbild und dunkle Skleren. Typ III hat einen schweren Verlauf, die Hauptmerkmale sind ausgeprägter Kleinwuchs, dreieckiges Gesicht, schwere Skoliose, gräuliche Sklera und DI. Typen IV und V sind moderat. Patienten mit Typ IV zeigen moderaten Kleinwuchs, leichte bis moderate Skoliose, gräuliche oder weiße Skleren und manchmal eine DI. Der Typ V ist gekennzeichnet durch leichten bis mäßigen Kleinwuchs, metaphysäre Dysplasie bei Geburt, Dislokation des Radiusköpfchens, mineralisierte interossäre Membranen an Unterarm und Unterschenkel, hyperplastische Kallusbildung (insbesondere bei schnellem Wachstum, z. B. im Kindesalter oder in der Pubertät), weiße Sklera und keine DI. Der Schweregrad der Skoliose variiert.

In 90% der Fälle ist die OI durch Mutationen in den Genen COL1A1 (17q21.33) und COL1A2 (7q21.3) verursacht. Diese pathogenen Varianten können die OI-Typen I-IV verursachen. Beim Typ V liegt die Variante in der Promotorregion des IFITM5-Gens (11p15.5). Es wurden mehr als 15 ursächliche Gene identifiziert, und einige Phänotyp-Genotyp-Korrelationen zeichnen sich ab: Kinder mit BMP1-Mutationen weisen eine hohe Gewebeverdichtung auf. Kinder mit homozygoten WNT1-Mutationen zeigen Ptosis und neurologische Entwicklungsverzögerung. Kraniosynostotische Defekte sind mit pathogenen Varianten in den Genen P4HB- oder SEC24D assoziiert.

Die Diagnose basiert auf den klinischen Befunden am Skelett und außerhalb des Skeletts. Radiologische Untersuchungen zeigen eine Osteoporose und das Vorhandensein von Wormschen Knochen. Die Knochendichtemessung bestätigt die verringerte Gewebeverdichtung.

Zu den Differentialdiagnosen gehören die in utero-Diagnose der Chondrodysplasie, die idiopathische juvenile Osteoporose, das Osteoporose-Pseudogliom-Syndrom, das Cole-Carpenter- und das Bruck-Syndrom, die Hyper- oder Hypophosphatasie, die panostotische Form der polyostotischen fibrösen Dysplasie, nicht-unfallbedingte Verletzungen (multiple Frakturen ohne Osteoporose) und Osteoporose aufgrund von Medikamenten, Ernährungsmangel, Stoffwechselerkrankungen oder Leukämie.

Eine vorgeburtliche Diagnose ist verdachtsweise durch Ultraschall und/oder verlässlich durch molekulare Analyse in Amnionzellen oder Chorionzotten möglich, wenn die ursächliche Mutation bekannt ist.

Die Vererbung ist autosomal-dominant sowohl für pathogene Typ-I-Kollagen- als auch IFITM5-Gen-Varianten. Es werden auch autosomal-rezessive Formen beschrieben, die durch Varianten in mindestens 15 weiteren Genen verursacht werden und in der Regel schwerwiegend sind. Schwankungen im Schweregrad wurden jedoch insbesondere für Typ VI aufgrund von SERPINF1-Mutationen und für OI aufgrund von BMP1- oder PPIB-Mutationen festgestellt. Der Erbgang bei MBTPS2-Trägern ist X-chromosomal. Für betroffene Familien wird eine genetische Beratung empfohlen.

Die Behandlung der OI erfordert ein multidisziplinäres Team aus spezialisierten Internisten, Pädiatern, Orthopäden, Physiotherapeuten und Rehabilitationsmedizinern. Hochwirksame Bisphosphonate gelten jetzt als Standardtherapie für die schweren Formen, können aber keine Heilung herbeiführen. Lebenslang muss einem Mangel an Vitamin D und Kalzium vorgebeugt werden. Chirurgische Eingriffe sind zur Korrektur der Deformitäten von Knochen und Wirbelsäule und zur Prävention von Frakturen der langen Röhrenknochen unerlässlich. Eine frühzeitige Physiotherapie kann die Selbstständigkeit verbessern, indem sie dazu beiträgt, eventuelle motorische Defizite zu bewerten, das Sturzrisiko zu verringern und die Patienten zur Aufnahme einer sportlichen Betätigung zu ermutigen. Beschäftigungstherapie und die Teilnahme an feinmotorischen Aktivitäten sind für die schulischen Leistungen von großer Bedeutung. Viele Familien benötigen psychologische und sozialpädagogische Unterstützung.

Die Prognose in Hinblick auf die körperliche Leistungsfähigkeit wird durch den Schweregrad der Krankheit und die Qualität der Behandlung bestimmt. Durch Verformung der Wirbelsäule bedingte Atemwegs-Komplikationen bestimmen die vitale Prognose.

Aktualisiert am: Mai 2021