Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Ornithinetranscarbamylasedeficiëntie (OTCD) is de meest voorkomende stofwisselingsstoornis van ureumcyclus. Schattingen van de wereldwijde prevalentie liggen tussen 1/56.500 tot 1/113.000 levende geboorten.

Mannen met het ernstige, neonatale type zijn normaal bij de geboorte maar ontwikkelen na enkele dagen problemen met zuigen, hypotonie en lethargie, met snelle progressie naar slaperigheid en coma. Insulten en hyperventilatie kunnen ook aanwezig zijn. Zonder behandeling zal ernstige encefalopathie ontwikkelen, met een hoog risico op overlijden. Patiënten met een mildere vorm kunnen zich op eender welke leeftijd presenteren. Bij zuigelingen kunnen symptomen geïnduceerd worden wanneer gewisseld wordt van moedermelk naar volle melk. Bij kinderen en volwassenen kunnen stressfactoren uit de omgeving (i.e. vasten, eiwitrijk dieet, zwangerschap en de postpartumperiode, bijkomende ziekte, chirurgie) episodes van hyperammoniëmische encefalopathie gepaard met misselijkheid, braken, hoofdpijn, grillig gedrag, delirium en vechtlust. Deze episodes kunnen ook leiden tot hyperammoniëmische coma. Neurologische complicaties van hyperammoniëmische coma zijn onder meer ontwikkelingsachterstand en, soms, ernstige cognitieve functiestoornis. Vele vrouwelijke dragers zijn asymptomatisch, maar kunnen echter in dezelfde mate getroffen worden als mannen indien de mate van X-inactivatie van het causale allel van de ziekte ongunstig is. Coagulopathie is een frequente bevinding tijdens metabole decompensatie en evolueert soms naar acuut leverfalen.

OTCD is het gevolg van mutaties in het gen OTC (Xp21.1), dat codeert voor OTC, een enzym verantwoordelijk voor katalyse van de synthese van citrulline (in lever en dunne darm) uit carbamoylfosfaat en ornithine. Mutaties die de activiteit van OTC volledig teniet doen resulteren in de ernstige, neonatale vorm, terwijl mutaties die leiden tot verminderde activiteit van OTC de later aanvangende fenotypes veroorzaken.

Diagnose is gebaseerd op klinische manifestaties en wanneer encefalopathie aanwezig is, zijn ammoniumgehaltes in plasma doorgaans hoog (>200 micromol/L). Analyse van aminozuren in plasma toont lage gehaltes van citrulline en arginine en een hoog gehalte van glutamine. Analyse van organische zuren in urine toont doorgaans verhoogde gehaltes van orootzuur. Moleculair genetisch testen bevestigt de diagnose.

De differentiële diagnose omvat carbamoylfosfaatsynthetasedeficiëntie, argininobarnsteenzuuracidurie, hyperammoniëmie door N-acetylglutamaatsynthetasedeficiëntie, citrullinemie type 1 en argininemie.

Prenatale diagnose is mogelijk bij families met een gekende oorzakelijke mutatie van de ziekte.

OTCD wordt overgeërfd op een X-gebonden manier. Wanneer de vrouwelijke ouder een drager is, lopen mannelijke nakomelingen een risico van 50% om de ziekte over te erven. Wanneer de man getroffen is, zijn mannelijke nakomelingen niet aangetast en zijn vrouwelijke obligate dragers. Vrouwelijke heterozygoten kunnen symptomatisch zijn als gevolg van scheve inactivatie van X-chromosoom.

Patiënten met hyperammoniëmische coma dienen onmiddellijk behandeld te worden in een tertiair zorgcentrum, waar men moet de ammoniumgehaltes in plasma verlagen (door hemodialyse of hemofiltratiemethoden), therapie ter eliminatie van ammoniak implementeren, het katabolisme omkeren (door infusies van glucose en lipiden), en speciale zorg voorzien om de risico's op neurologische schade te beperken (opvolging met elektro-encefalografie en indien nodig behandeling van insulten). Therapie op lange termijn omvat levenslange restrictie van inname van proteïne en therapie ter eliminatie van stikstof (met natriumbenzoaat en/of natrium- of glycerolfenylbutyraat). Bij patiënten met ernstige, neonatale OTCD (meestal uitgevoerd tegen de leeftijd van 3-6 maanden) of met frequente hyperammoniëmische episodes kan ook levertransplantatie overwogen worden. Valproaat, haloperidol, vasten en gekende stressfactoren dienen vermeden te worden. Zwangere vrouwen met OTCD dienen nauwkeurig opgevolgd te worden, vooral ook tijdens de postpartumperiode.

De prognose hangt af van de ernst van de ziekte, maar wordt als zijnde ongunstig beschouwd bij patiënten met vroege neonatale ziekte. Zonder vroege diagnose en behandeling van hyperammoniëmische episodes is de neurologische uitkomst slecht.

Laatste update: oktober 2019 - Deskundige recensent(en): Pr. Johannes HÄBERLE