Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

A deficiência de ornitina transcarbamilase (OTCD) é o tipo mais comum de perturbação do ciclo da ureia. As estimativas de prevalência mundial variam entre 1/56.500 e 1/113.000 nados-vivos.

Os homens com o tipo grave de início neonatal são normais ao nascimento, mas desenvolvem dificuldade de sucção, hipotonia e letargia ao fim de alguns dias, progredindo rapidamente para sonolência e coma. Convulsões e hiperventilação também podem estar presentes. Se não for tratada, desenvolver-se-á encefalopatia grave com elevado risco de morte. Os doentes com uma forma mais ligeira podem apresentar a doença em qualquer idade. Nos bebés, os sintomas podem ser induzidos pela mudança do leite materno para o leite gordo. Em crianças e adultos, os stressores ambientais (por exemplo, jejum, dieta rica em proteínas, gravidez e período pós-parto, doenças intercorrentes, cirurgia) podem desencadear episódios de encefalopatia hiperamoniémica, juntamente com náuseas, vómitos, dores de cabeça, comportamento errático, delírio e combatividade. Estes episódios podem também resultar em coma hiperamonémico. As complicações neurológicas do coma hiperamonémico incluem atraso no desenvolvimento e, por vezes, compromisso cognitivo grave. Muitas mulheres são assintomáticas; no entanto, podem ser afetadas na mesma medida que os homens se o grau de inativação do cromossoma X do alelo da doença for desfavorável. A coagulopatia é um achado frequente durante a descompensação metabólica e, por vezes, evolui para insuficiência hepática aguda.

A DCTO é causada por mutações no gene OTC (Xp21.1), que codifica a OTC, responsável por catalisar a síntese de citrulina (no fígado e no intestino delgado) a partir de fosfato de carbamoil e ornitina. As mutações que suprimem completamente a atividade da OTC resultam na forma grave de início neonatal, enquanto as mutações que levam à diminuição da atividade da OTC resultam nos fenótipos de início tardio.

O diagnóstico baseia-se nas manifestações clínicas e os níveis plasmáticos de amónia são tipicamente elevados (> 200 µmol/L) na presença de encefalopatia. A análise dos aminoácidos plasmáticos revela baixos níveis de citrulina e arginina e elevados níveis de glutamina. A análise de ácidos orgânicos na urina revela, geralmente, níveis elevados de ácido orótico. O teste genético molecular confirma o diagnóstico.

Os diagnósticos diferenciais incluem deficiência de carbamoil-fosfato sintetase, acidúria argininosuccínica, hiperamonémia devido a deficiência de N-acetilglutamato sintase, citrulinemia tipo 1 e argininemia.

O diagnóstico pré-natal é possível em famílias com uma doença conhecida que causa mutação.

A DCOT apresenta herditariedade ligada ao cromossoma X. Quando a progenitora é portadora, os descendentes do sexo masculino têm 50% de risco de herdar a doença. Quando o indivíduo do sexo masculino é afetado, os descendentes do sexo masculino não são afetados e as fêmeas são portadoras obrigatórias. As mulheres heterozigotas podem apresentar sintomas devido à inativação distorcida do cromossoma X.

Os doentes que apresentam coma hiperamonémico devem ser tratados imediatamente num centro de cuidados terciários, onde os níveis plasmáticos de amónia devem ser reduzidos (por métodos de hemodiálise ou hemofiltração), a terapia com sequestradores de amónia deve ser implementada, o catabolismo revertido (através de infusões de glicose e lípidos) e devem ser tomadas precauções especiais para reduzir o risco de danos neurológicos (monitorização por eletroencefalograma e tratamento de convulsões, se necessário). A terapêutica a longo prazo envolve a restrição da ingestão de proteínas durante toda a vida e a terapêutica com sequestradores de azoto (com benzoato de sódio e/ou fenilbutirato de sódio ou glicerol). Um transplante hepático pode também ser considerado em doentes com DCTO grave de início neonatal (geralmente realizado entre os 3 e os 6 meses de idade) ou naqueles com episódios frequentes de hiperamonémia. O valproato, o haloperidol, o jejum e os stressores conhecidos devem ser evitados. As grávidas com DCTO devem ser cuidadosamente monitorizadas, especialmente no período pós-parto.

O prognóstico depende da gravidade da doença, mas é considerado desanimador em doentes com doença neonatal precoce. Sem diagnóstico e tratamento precoces de episódios hiperamoniémicos, o desfecho neurológico é mau.

Atualizado em: outubro 2019 - Editor(es) Prof Johannes HÄBERLE