Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Der Ornithin-Transcarbamylase-Mangel (OTCD) ist die häufigste Form einer Harnstoffzyklusstörung. Schätzungen der weltweiten Prävalenz liegen zwischen 1/56.500 und 1/113.000 Lebendgeburten.

Männliche Betroffene mit dem schweren neonatalen Typ sind bei der Geburt normal, entwickeln aber nach einigen Tagen Saugschwäche, Hypotonie und Lethargie, die schnell in Somnolenz und Koma übergehen. Auch Krampfanfällen und Hyperventilation sind möglich. Unbehandelt entwickelt sich eine schwere Enzephalopathie mit einem hohen Sterberisiko. Patienten mit einer milderen Form können in jedem Alter auftreten. Bei Säuglingen können die Symptome durch die Umstellung von Muttermilch auf Vollmilch ausgelöst werden. Bei Kindern und Erwachsenen können umweltbedingte Stressfaktoren (z. B. Fasten, proteinreiche Ernährung, Schwangerschaft und Wochenbett, interkurrente Krankheiten, Operationen) Episoden einer hyperammonämischen Enzephalopathie auslösen, die mit Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, unberechenbarem Verhalten, Delirium und Kampfbereitschaft einhergehen. Diese Episoden können auch zu einem hyperammonämischen Koma führen. Zu den neurologischen Komplikationen des hyperammonämischen Komas gehören Entwicklungsverzögerungen und manchmal auch schwere kognitive Störungen. Viele weibliche Träger sind asymptomatisch; sie können jedoch in gleichem Maße betroffen sein wie Männer, wenn der Grad der X-Inaktivierung des Krankheitsallels ungünstig ist. Die Koagulopathie ist ein häufiger Befund während der metabolischen Dekompensation und entwickelt sich manchmal zu einem akuten Leberversagen.

OTCD ist auf Mutationen im OTC-Gen (Xp21.1) zurückzuführen, das für OTC kodiert, einem Enzym, das für die Katalyse der Synthese von Citrullin (in Leber und Dünndarm) aus Carbamoylphosphat und Ornithin verantwortlich ist. Mutationen, die die OTC-Aktivität vollständig aufheben, führen zu der schweren, bei Neugeborenen auftretenden Form, während Mutationen, die zu einer verringerten OTC-Aktivität führen, zu den spät auftretenden Phänotypen führen.

Die Diagnose basiert auf den klinischen Symptomen und den Ammoniakwerten im Plasma, die typischerweise hoch sind (>200 µmol/L), wenn eine Enzephalopathie vorliegt. Die Aminosäurenanalyse im Plasma zeigt niedrige Citrullin- und Argininwerte und hohe Glutaminwerte. Die Analyse der organischen Säuren im Urin zeigt in der Regel erhöhte Orotsäurewerte. Molekulargenetische Tests bestätigen die Diagnose.

Zu den Differentialdiagnosen gehören Carbamoylphosphat-Synthetase-Mangel, Argininbernsteinsäure-Krankheit, Hyperammonämie aufgrund eines N-Acetylglutamat-Synthase-Mangels, Citrullinämie Typ 1 und Argininämie.

Eine pränatale Diagnose ist in Familien mit einer bekannten krankheitsverursachenden Mutation möglich.

OTCD wird X-chromosomal vererbt. Ist ein weiblicher Elternteil Träger, haben männliche Nachkommen ein 50%iges Risiko, die Krankheit zu erben. Ist der Mann betroffen, sind die männlichen Nachkommen nicht betroffen und die Frauen sind obligate Träger. Weibliche Heterozygote können aufgrund einer verschobenen X-Chromosomen-Inaktivierung symptomatisch sein.

Patienten, bei denen ein hyperammonämisches Koma auftritt, müssen sofort in einem Zentrum der Tertiärversorgung behandelt werden, wo der Ammoniakspiegel im Plasma gesenkt (durch Hämodialyse oder Hämofiltration), eine Ammoniakabsorptionstherapie durchgeführt, der Katabolismus rückgängig gemacht (durch Glukose- und Lipidinfusionen) und besondere Sorgfalt darauf verwendet werden muss, das Risiko neurologischer Schäden zu verringern (Überwachung mittels Elektroenzephalogramm und gegebenenfalls Behandlung von Krampfanfällen). Die Langzeittherapie umfasst eine lebenslange Einschränkung der Eiweißzufuhr und eine Stickstoff-Scavenger-Therapie (mit Natriumbenzoat und/oder Natrium- oder Glycerinphenylbutyrat). Eine Lebertransplantation kann auch bei Patienten mit schwerer, bei Neugeborenen auftretender OTCD (in der Regel im Alter von 3-6 Monaten) oder bei Patienten mit häufigen hyperammonämischen Episoden in Betracht gezogen werden. Valproat, Haloperidol, Fasten und bekannte Stressfaktoren sollten vermieden werden. Schwangere Frauen mit OTCD sollten sorgfältig überwacht werden, insbesondere auch in der Zeit nach der Entbindung.

Die Prognose hängt vom Schweregrad der Erkrankung ab, ist jedoch bei Patienten mit frühzeitiger neonataler Erkrankung als sehr schlecht anzusehen. Ohne frühzeitige Diagnose und Behandlung der hyperammonämischen Episoden ist das neurologische Ergebnis schlecht.

Aktualisiert am: Oktober 2019 - Gutachter : Pr Johannes HÄBERLE