Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La deficiencia de ornitina transcarbamilasa (DOTC) es el tipo más frecuente de trastornos del ciclo de la urea. La prevalencia estimada a nivel mundial oscila entre 1/56.500 y 1/113.000 nacidos vivos.

Los varones con la forma grave de inicio neonatal son normales al nacimiento, aunque desarrollan problemas de succión, hipotonía y letargia después de unos pocos días, y que progresan rápidamente a somnolencia y coma. También pueden experimentar crisis epilépticas e hiperventilación. Sin tratamiento, evoluciona a encefalopatía grave con un elevado riesgo de fallecimiento. Los pacientes con una forma más leve pueden presentar un inicio a cualquier edad. En lactantes, los síntomas pueden estar desencadenados por el cambio de leche materna a leche de fórmula. Tanto en niños como en adultos, los factores de estrés ambiental (como el ayuno, una dieta hiperproteica, el embarazo y el período posparto, una enfermedad intercurrente o una intervención quirúrgica) pueden desencadenar episodios de encefalopatía hiperamonémica acompañada de náuseas, vómitos, cefalea, comportamiento errático, delirio y conducta agresiva. Estos episodios también pueden resultar en coma hiperamonémico. Las complicaciones neurológicas del coma hiperamonémico incluyen retraso del desarrollo y, ocasionalmente, discapacidad cognitiva grave. Muchas mujeres portadoras permanecen asintomáticas; sin embargo, pueden estar afectas en la misma medida que los varones si el grado de inactivación del cromosoma X portador del alelo patológico es desfavorable. La coagulopatía es un hallazgo frecuente durante la descompensación metabólica y en ocasiones evoluciona a fallo hepático agudo.

La DOTC se debe a mutaciones en el gen OTC (Xp21.1), que codifica la OTC, responsable de catalizar la síntesis de citrulina (en hígado e intestino delgado) a partir de carbamil fosfato y ornitina. Las mutaciones que suprimen completamente la actividad OTC resultan en la forma grave de inicio neonatal, mientras que las mutaciones que conducen a una disminución de la actividad OTC resultan en los fenotipos de inicio tardío.

El diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas y en los niveles plasmáticos de amonio, típicamente elevados (>200 µmol/L) en presencia de encefalopatía. El análisis de aminoácidos en plasma muestra niveles bajos de citrulina y arginina y elevados de glutamina. Por lo general, el análisis de ácidos orgánicos en orina revela niveles incrementados de ácido orótico. Las pruebas de genética molecular confirman el diagnóstico.

El diagnóstico diferencial incluye la deficiencia de carbamoil-fosfato sintetasa, la aciduria argininosuccínica, la hiperamonemia por deficiencia de N-acetilglutamato sintasa, la citrulinemia tipo I y la argininemia.

El diagnóstico prenatal es posible en familias con una mutación conocida causante de la enfermedad.

La DOTC sigue un modo de herencia ligada al cromosoma X. Si la madre es portadora, los hijos varones presentan un riesgo del 50% de heredar la enfermedad. Cuando el varón está afectado, la descendencia masculina no se verá afectada y las hijas serán portadoras obligadas. Las mujeres heterocigotas pueden ser sintomáticas debido a una inactivación sesgada del cromosoma X.

Los pacientes que presentan coma hiperamonémico deben ser tratados inmediatamente en un centro de atención terciaria mediante la reducción de los niveles plasmáticos de amonio (por métodos de hemodiálisis o hemofiltración), implementando una terapia con fármacos que contribuyan a eliminar el amonio y revirtiendo la situación catabólica (con infusiones de glucosa y lípidos). Se deberá poner especial atención en la reducción del riesgo de daño neurológico (seguimiento mediante electroencefalograma y manejo de las crisis epilépticas si fuese necesario). El tratamiento a largo plazo implica la restricción de la ingesta proteica de por vida y la terapia con fármacos eliminadores de nitrógeno (benzoato sódico y/o fenilbutirato sódico o de glicerol). También se puede considerar el trasplante hepático en pacientes con DOTC grave de inicio neonatal (que, por lo general, se realiza entre los 3-6 meses de edad) o en los pacientes con frecuentes episodios hiperamonémico. Se deben evitar el valproato, el haloperidol, el ayuno y las situaciones de estrés. Las mujeres con DOTC deben estar cuidadosamente monitorizadas durante el embarazo, especialmente en el período puerperal.

El pronóstico depende de la gravedad de la enfermedad, aunque se considera desfavorable en pacientes con enfermedad neonatal temprana. Sin un diagnóstico y un tratamiento tempranos de los episodios hiperamonémico, el pronóstico neurológico es pobre.

Última actualización: octubre 2019 - Revisores expertos: Pr Johannes HÄBERLE