Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La maladie représente le type le plus courant de trouble du cycle de l'urée. Les estimations de la prévalence mondiale varient entre 1/56 500 et 1/113 000 naissances vivantes.

Les garçons atteints de la forme sévère à début néonatal ne présentent aucune anomalie à la naissance mais présentent une mauvaise succion, une hypotonie et une léthargie après quelques jours, évoluant rapidement vers la somnolence et le coma. Des crises d'épilepsie et une hyperventilation peuvent également se manifester. En l'absence de traitement, une encéphalopathie sévère se développe avec un risque élevé de décès. La forme moins grave de la maladie peut se déclarer à tout âge. Chez les nourrissons, les symptômes peuvent apparaître lors du passage du lait maternel au lait entier. Chez les enfants et les adultes, certains facteurs de stress environnementaux (jeûne, régime riche en protéines, grossesse et post-partum, maladie intercurrente, chirurgie) peuvent déclencher des épisodes d'encéphalopathie hyperammoniémique accompagnés de nausées, de vomissements, de maux de tête, d'un comportement erratique, de délires et d'une combativité. Ces épisodes peuvent également entraîner un coma hyperammoniémique, dont les complications neurologiques sont un retard de développement et, parfois, des troubles cognitifs sévères. De nombreuses femmes porteuses de la mutation pathogène sont asymptomatiques ; cependant, elles peuvent être atteintes dans la même mesure que les hommes si le degré d'inactivation de l'X de l'allèle de la maladie est défavorable. La coagulopathie est fréquente lors d'une décompensation métabolique, évoluant parfois vers une insuffisance hépatique aiguë.

La maladie est due à des mutations du gène OTC (Xp21.1) qui code pour l'OTC, responsable de la catalyse de la synthèse de la citrulline (dans le foie et l'intestin grêle) à partir du carbamoyl-phosphate et de l'ornithine. Les mutations qui abolissent complètement l'activité de l'OTC sont à l'origine de la forme sévère de la maladie à début néonatal, tandis que les mutations qui entraînent une diminution de l'activité de l'OTC sont à l'origine des phénotypes à début tardif.

Le diagnostic repose sur les manifestations cliniques, ainsi que sur des taux plasmatiques d'ammoniaque généralement élevés (>200 µmol/L) en cas d'encéphalopathie. L'analyse des acides aminés plasmatiques révèle de faibles taux de citrulline et d'arginine, ainsi que des taux élevés de glutamine. L'analyse des acides organiques urinaires révèle généralement des taux élevés d'acide orotique. Le diagnostic est confirmé par test de génétique moléculaire.

Les diagnostics différentiels visent à écarter le déficit en en carbamoyl-phosphate synthétase 1, l'acidurie argininosuccinique, l'hyperammoniémie par déficit en N-acétylglutamate synthase, la citrullinémie type 1 et l'argininémie.

Le diagnostic prénatal est possible si la mutation pathogène a déjà été identifiée dans la famille.

Le mode de transmission est lié à l'X. Lorsque la femme est porteuse de la mutation pathogène, tout garçon à naître encourt un risque de 50 % d'être atteint de la maladie. Lorsque l'homme est atteint de la maladie, les garçons à naître ne le sont pas et les filles à naître sont des porteuses obligatoires. Les femmes hétérozygotes peuvent être symptomatiques en raison de l'inactivation biaisée du chromosome X.

Les patients présentant un coma hyperammoniémique doivent être traités immédiatement dans un centre de soins tertiaires où les taux plasmatiques d'ammoniaque doivent être abaissés (par hémodialyse ou hémofiltration). Un traitement ciblant l'ammoniaque doit être mis en oeuvre, le catabolisme doit être inversé (par perfusion de glucose et de lipides) et une prise en charge particulière doit être instaurée pour réduire le risque de lésions neurologiques (surveillance par électroencéphalogramme et traitement des crises épileptiques, si nécessaire). Le traitement à long terme implique une restriction à vie de l'apport en protéines et un traitement ciblant l'azote (avec du benzoate de sodium et/ou du phénylbutyrate de sodium ou de glycérol). Une transplantation hépatique peut également être envisagée chez les patients présentant un déficit en ornithine transcarbamylase sévère à début néonatal (généralement réalisée avant l'âge de 3 à 6 mois) ou chez ceux présentant des épisodes hyperammoniémiques fréquents. Le valproate, l'halopéridol, le jeûne et les facteurs de stress connus doivent être évités. Les femmes enceintes atteintes de la maladie doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, en particulier pendant la période post-partum.

Le pronostic dépend de la gravité de la maladie, mais il est défavorable chez les patients atteints de la forme à début néonatal. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces des épisodes d'hyperammoniémie, le pronostic neurologique est défavorable.

Dernière mise à jour : octobre 2019 - Editeur(s) expert(s) : Pr Johannes HÄBERLE