Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

O hiperinsulinismo congénito isolado (CHI) é a causa mais frequente de hipoglicemia grave e persistente no período neonatal e na primeira infância. A prevalência média de nascimentos é de 1/27.000 em todo o mundo, mas pode chegar a 1/2.500 em comunidades com elevado grau de consanguinidade.

A CHI pode manifestar-se desde o nascimento até ao início da idade adulta, de acordo com a gravidade da hipoglicemia. O início neonatal é o mais frequente; os recém-nascidos, muitas vezes macrossómicos, apresentam dificuldades alimentares, intolerância ao jejum e hipoglicemia persistente. Os episódios hipoglicémicos variam de leves (letargia, hipotonia e irritabilidade) a graves (apneia, convulsões ou coma) e originam sequelas neurológicas. Nos doentes cuja apresentação clínica é mais tardia existe uma hipoglicemia típica e recorrente (palidez, sudorese profusa e taquicardia).

Foram associados nove genes ao CHI; as variantes mais comuns envolvem os genes ABCC8 (11p15.1) e KCNJ11(11p15.1), que codificam o canal de potássio sensível ao ATP nas células beta pancreáticas.

Insulina/peptídeo C sérico detetável, diminuição de corpos cetónicos e ausência de ácidos gordos durante os episódios de hipoglicémia são achados diagnósticos de hipoglicemia hiperinsulinémica. A necessidade de glicose contínua acima da taxa fisiológica de produção de glicose hepática é patognomónica de hiperinsulinismo (HI). O CHI de início tardio pode exigir testes de provocação fisiológica. A forma congénita (genética) deve ser estabelecida através da história familiar consistente com HI ou diabetes monogénico, características bioquímicas anómalas (hiperamonemia em associação com variantes em GDH ou níveis elevados de C4-OH plasmático e 3OH-glutarato urinário com variantes em HADH) e de testes genéticos. Por último, nos casos que não respondem ao diazóxido, são indicados testes genéticos urgentes para variantes em ABCC8 / KCNJ11, quando necessário, 18F-DOPA-tomografia por emissão de positrões (PET) para diferenciar as formas focais e difusas.

O diagnóstico diferencial inclui todas as outras causas de hipoglicemia recorrente: para HI observado desde o nascimento, incluem HI neonatal transitória, bem como CHI sindrómica (mais de 30 síndromes apresentam HI ao nascimento, as mais frequentes são as síndromes Beckwith-Wiedemann, Kabuki e Turner); tardiamente, estes podem incluir insulinoma, HI pós-cirurgia bariátrica, HI induzido por medicamentos e síndromes autoimunes (HI devido a anticorpos anti-insulina), etc.

O teste genético pré-natal é possível quando a etiologia molecular foi identificada no probando.

A doença pode apresentar um carácter autossómico dominante ou recessivo e, portanto, o aconselhamento genético dependerá das variantes responsáveis ​​(de novo, linha germinativa ou mutações somáticas). Testes genéticos podem ser disponibilizados às famílias afetadas quando a etiologia molecular for identificada no probando.

A normoglicemia deve ser rapidamente recuperada e mantida para prevenir lesões cerebrais irreversíveis, especialmente no período neonatal. Ao nascimento, a hipoglicemia grave pode exigir infusão contínua de glicose e injeção de glucagon. O diazóxido é a primeira linha de terapêutica médica e octreotido é adicionado como adjuvante em doentes que não respondem ao diazóxido. A resseção pancreática parcial é curativa para HI focal. Para doentes com doença difusa, um tratamento conservador é proposto quando é uma opção segura; para doentes resistentes à dieta e ao tratamento médico, a pancreatectomia quase total pode ser necessária.

Para a CHI de início neonatal, a principal preocupação é o prognóstico cognitivo, que pode surgir prejudicado em 30 a 50% das situações, especialmente nos casos que sofreram de hipoglicemia prolongada e grave. A evolução espontânea da glicemia varia: em crianças a gravidade da doença diminui com o tempo, e pode inclusivé resolver-se , enquanto noutros contextos clínicos persiste até à idade adulta. Quando resolvido, recomenda-se um acompanhamento vitalício devido ao risco de diabetes. Nos casos de pancreatectomia subtotal, a intolerância à glicose e a diabetes mellitus com necessidade de insulina são inevitáveis, ocorrendo em 15 anos após a cirurgia.

Atualizado em: junho 2022 - Editor(es) Dr Jean-Baptiste ARNOUX | MetabERN* - Dr Cécile SAINT-MARTIN

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