Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Tot op heden werden wereldwijd meer dan 60 gevallen gerapporteerd.

Syndroom van Timothy (TS) manifesteert zich vaak tijdens de neonatale periode. In vele gevallen wordt de diagnose echter pas later gesteld, op een leeftijd tussen 2 en 4 jaar. Bij TS1 kunnen hartproblemen aan het licht komen bij anesthesie tijdens een operatie om de vingers van elkaar te scheiden. Typische manifestaties van het hart bij alle types van TS zijn onder meer een voor frequentie gecorrigeerd QT-interval van meer dan 480 ms, functioneel 2:1 atrioventriculair (AV) blok geassocieerd met bradycardie, tachyaritmie, en congenitale hartdefecten (persisterende ductus arteriosus, persisterend foramen ovale, atrium- of ventrikelseptumdefecten, tetralogie van Fallot, hypertrofische cardiomyopathie). Faciale dysmorfie omvat vaak rond gelaat, ingezakte neusbrug, laagstaande oren, dun vermiljoen van bovenlip, en hypoplasie van premaxilla. Ver uit elkaar staande tanden met slecht tandglazuur komt geregeld voor. Haar is doorgaans schaars. Cutane syndactylie is typisch voor TS1, en wordt vaak opgemerkt bij individuen met ATS. Bij TS2 worden vaak congenitale afwijkingen van heup en/of hypotonie opgemerkt. Gezondheidsproblemen betreffende de longen zijn onder meer frequente pneumonie. Gastro-intestinale problemen zijn onder meer ernstige constipatie, en bij sommige ATS-kinderen vereisen complicaties van chronische constipatie mogelijk chirurgische verwijdering. Immuundeficiënties zijn gangbaar Endocrinologische problemen zijn onder meer ongewone fluctuaties van het suikergehalte in bloed met levensbedreigende hypoglycemie tot gevolg, vooral geassocieerd met infecties, en slaapproblemen; sommige kinderen hebben mogelijk nood aan groeihormonen. Neurologische ontwikkelingsdefecten kunnen zeer ernstig zijn; onder meer autisme of autismespectrumstoornissen worden opgemerkt, en spraak en andere fysieke, mentale en sociale ontwikkelingsmijlpalen zijn doorgaans vertraagd.

TS is het gevolg van mutaties in het gen CACNA1C (12p13.33). De klinische fenotypes correleren met het genotype. Specifiek is TS1 te wijten aan de verandering G406R (c.1216 G>A) in exon 8A. TS2 heeft precies dezelfde verandering G406R (c. 1216 G>A) maar dan in alternatief gespliced exon 8. ATS kan herkend worden door elke verandering in CACNA1C (behalve de verandering G406R) die multisystemische gezondheidsproblemen veroorzaakt.

Diagnose van TS is gebaseerd op klinische kenmerken die worden waargenomen, en wordt bevestigd door moleculair genetisch testen.

Differentiële diagnoses zijn onder meer niet-syndromaal autosomaal lang-QT-syndroom, syndroom van Jervell en Lange-Nielsen, syndroom van Andersen-Tawil, verworven lang-QT-syndroom, syndactylie- en hart-hand-gerelateerde syndromen, en met autisme geassocieerde syndromen.

Echocardiografie kan vaak foetale nood secundair aan 2:1 AV-blok of bradycardie identificeren. Wanneer de pathogene variant van CACNA1C reeds werd geïdentificeerd bij een familielid, is prenataal genetisch testen mogelijk voor risicovolle zwangerschappen.

De meeste gevallen ontstaan de novo; in sommige gevallen werd TS echter geïdentificeerd als een erfelijke autosomaal dominante eigenschap als gevolg van parentaal kiembaanmozaïcisme.

Het voornaamste doel is het voorkomen van ventrikelfibrilleren (VF) en mogelijke plotselinge dood. Interventies dienen zo vroeg als mogelijk overwogen te worden, waaronder de combinatie van sympathische denervatie van linkerhart (LCSD) met een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD). Een pacemaker kan tijdens de eerste dagen na de geboorte geplaatst worden om 2:1 AV-blok en resulterende bradycardie te controleren. Bètablokkers en/of andere antiaritmica kunnen toegediend worden om het QT-interval te handhaven en ventriculaire tachyaritmie te voorkomen. Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, dienen vermeden te worden, en alle medische procedures die anesthesie vereisen, dienen met grote voorzichtigheid uitgevoerd te worden. Bijkomende congenitale hartdefecten, infecties van de ademhalingswegen, hypoglycemie, en anomalieën van skeletspier/gladde spier dienen behandeld te worden volgens standaard protocollen. geneesmiddelen en dieetvoorschriften die kunnen leiden tot hypoglycemie dienen vermeden te worden bij patiënten die behandeld worden met bètablokkers.

Zonder snelle en gepaste behandeling van hartproblemen is de ziekte meestal fataal in de zuigelingentijd en vroege kindertijd als gevolg van aritmie uitgelokt door infectie, ernstige ziekte, hypoglycemie of door complicaties geassocieerd met anesthesie.

Laatste update: november 2020 - Deskundige recensent(en): Pr. Peter SCHWARTZ