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Sono stati descritti oltre 60 pazienti.

Spesso la malattia esordisce nel periodo neonatale. Tuttavia, in molti pazienti viene diagnosticata più tardi, tra i 2 e i 4 anni. Nella TS1 le cardiopatie possono manifestarsi durante un'anestesia nel corso dell'intervento di separazione delle dita. I sintomi cardiaci caratteristici comuni a tutti i tipi di TS comprendono un intervallo QT corretto per la frequenza >480 ms, e il blocco atrioventricolare (AV) funzionale 2:1 associato a bradicardia, tachiaritmie e cardiopatie congenite (dotto arterioso pervio, forame ovale pervio, difetti del setto interatriale o interventricolare, tetralogia di Fallot, cardiomiopatia ipertrofica). I dismorfismi facciali comprendono il viso arrotondato, la sella nasale infossata, le orecchie a basso impianto, l'assottigliamento della porzione mucosa del labbro superiore e l'ipoplasia premascellare. Spesso i denti sono iperdistanziati, con anomalie dello smalto. Di solito i capelli sono radi. La sindattilia cutanea è tipica della TS1, ma spesso è presente anche nella ATS. Nella TS2, sono comuni le anomalie congenite dell'anca e/o l'ipotonia. I pazienti presentano pneumopatie, in particolare polmoniti frequenti. Le anomalie gastrointestinali comprendono la costipazione cronica e, in alcuni bambini con ATS, le sue complicanze richiedono la rimozione chirurgica. Le immunodeficienze sono comuni. Le anomalie endocrinologiche comprendono le fluttuazioni anomale dei livelli degli zuccheri nel sangue, che causano ipoglicemie potenzialmente letali, associate alle infezioni e ai disturbi del sonno. In alcuni bambini è necessario somministrare l'ormone della crescita. Le anomalie del neurosviluppo, che possono essere gravi, comprendono l'autismo o i disturbi dello spettro autistico, il ritardo del linguaggio e dello sviluppo fisico, mentale e sociale.

La malattia è causata dalle mutazioni del gene CACNA1C (12p13.33). I fenotipi clinici correlano con il genotipo. La TS1 è causata da una variazione G406R (c.1216 G>A) nell'esone 8A. Nella TS2 si osserva la stessa mutazione G406R (c. 1216 G>A) ma nell'esone 8 con splicing alternativo. La ATS viene diagnosticata in presenza di una qualsiasi variazione di CACNA1C (ad esclusione di G406R) che causa anomalie multisistemiche.

La diagnosi si basa sul quadro clinico ed è confermata dalle analisi molecolari.

La diagnosi differenziale si pone con la forma non-sindromica della sindrome autosomica del QT lungo, con la sindrome di Jervell e Lange-Nielsen, con la sindrome di Andersen-Tawil, con la sindrome del QT lungo acquisita, con le sindromi con sindattilia, le sindromi cuore-mano, e con le sindromi associate all'autismo.

L'ecocardiografia spesso permette di individuare la sofferenza fetale secondaria al blocco AV 2:1 o alla bradicardia. I test genetici prenatali sono possibili nelle gravidanze a rischio se la variante patogenetica di CACNA1C è stata individuata in un membro della famiglia.

Nella maggior parte dei pazienti, la malattia insorge de novo; tuttavia, in alcuni soggetti la trasmissione è autosomica dominante, a causa di un mosaicismo parentale della linea germinale.

L'obiettivo principale della presa in carico è prevenire la fibrillazione ventricolare (FV) e la possibile morte improvvisa. È necessario intervenire il più presto con la denervazione simpatica cardiaca sinistra (LCSD) associata ad un defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD). È possibile impiantare un pacemaker nei primi giorni di vita per controllare il blocco AV 2:1 e la conseguente bradicardia. I betabloccanti e/o altri farmaci antiaritmici possono essere somministrati per mantenere l'intervallo QT e prevenire le tachiaritmie ventricolari. I farmaci che prolungano l'intervallo QT devono essere evitati e tutte le procedure mediche che richiedono anestesia devono essere eseguite con cautela. Le altre cardiopatie congenite, le infezioni respiratorie, l'ipoglicemia e le anomalie della muscolatura scheletrica/liscia vengono trattate secondo i protocolli standard. È necessario evitare i farmaci e le diete che causano l'ipoglicemia nei pazienti trattati con i betabloccanti.

In assenza di un trattamento tempestivo e appropriato delle cardiopatie, di solito la malattia è letale nel periodo neonatale e nella prima infanzia a causa delle aritmie scatenate dalle infezioni, dalle malattie gravi, dall'ipoglicemia e dalle complicanze dell'anestesia.

Ultimo aggiornamento: novembre 2020 - Revisore(i) esperto(i): Pr Peter SCHWARTZ