Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Bislang wurden weltweit mehr als 60 Fälle gemeldet.

Das Timothy-Syndrom (TS) manifestiert sich häufig während der Neugeborenenperiode. In vielen Fällen wird es jedoch erst später, im Alter von 2 bis 4 Jahren, diagnostiziert. Bei TS1 können kardiale Probleme unter Narkose während einer chirurgischen Trennung verbundener Finger auftreten. Zu den typischen kardialen Manifestationen aller TS-Typen gehören ein frequenzkorrigiertes QT-Intervall >480 ms, ein funktioneller atrio-ventrikulärer (AV-)Block im Verhältnis 2:1 in Verbindung mit Bradykardie, Tachyarrhythmien und angeborenen Herzfehlern (offener Ductus arteriosus, offenes Foramen ovale, Vorhof- oder Ventrikelseptumdefekte, Fallot-Tetralogie, hypertrophe Kardiomyopathie). Zu den Gesichtsdysmorphien gehören häufig ein rundes Gesicht, ein vertiefter Nasenrücken, tief angesetzte Ohren, dünnes Oberlippenvermillion und ein hypoplasischer Prämaxillarbereich. Weit auseinander stehende Zähne mit schlechtem Zahnschmelz sind häufig. Das Haar ist im Allgemeinen spärlich. Eine kutane Syndaktylie ist typisch für TS1 und wird häufig bei ATS-Personen beobachtet. Bei TS2 werden häufig angeborene Hüftanomalien und/oder Hypotonie festgestellt. Zu den Lungenproblemen gehören häufige Lungenentzündungen. Zu den Magen-Darm-Problemen gehört schwere Verstopfung, und bei einigen ATS-Kindern können die Komplikationen der chronischen Verstopfung eine chirurgische Entfernung erfordern. Immundefekte sind häufig. Zu den endokrinologischen Problemen gehören ungewöhnliche Schwankungen des Blutzuckerspiegels, die zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien führen können, vor allem in Verbindung mit Infektionen, und Schlafstörungen; einige Kinder benötigen Wachstumshormone. Neuronale Entwicklungsprobleme können tiefgreifend sein, Autismus oder Autismus-Spektrum-Störungen werden festgestellt, verzögertes Sprechen und andere körperliche, geistige und soziale Meilensteine der Entwicklung sind im Allgemeinen verzögert.

TS ist auf Mutationen im CACNA1C-Gen (12p13.33) zurückzuführen. Die klinischen Phänotypen korrelieren mit dem Genotyp. TS1 ist spezifisch auf eine G406R (c.1216 G>A) Veränderung im Exon 8A zurückzuführen. TS2 hat genau die gleiche G406R (c. 1216 G>A)-Veränderung, jedoch im alternativ gespleißten Exon 8. Das ATS kann an jeder CACNA1C-Veränderung (außer der G406R-Varinante) erkannt werden, die Gesundheitsprobleme in mehreren Systemen verursacht.

Die TS-Diagnose basiert auf den beobachteten klinischen Merkmalen und der Bestätigung durch molekulargenetische Tests.

Zu den Differentialdiagnosen gehören das familiäre Long-QT-Syndrom, das Jervell- und Lange-Nielsen-Syndrom, das Andersen-Tawil-Syndrom, das erworbene Long-QT-Syndrom, Syndaktylie und Herz-Hand-Syndrome sowie autismusassoziierte Syndrome.

Bei der Echokardiographie kann häufig eine fetale Notlage festgestellt werden, die auf einen 2:1 AV-Block oder eine Bradykardie zurückzuführen ist. Wenn die pathogene CACNA1C-Variante bei einem Familienmitglied identifiziert wurde, ist ein pränataler Gentest für Risikoschwangerschaften möglich.

Das Syndrom wird autosomal-dominant vererbt. Die meisten Fälle treten de novo auf.

Das Hauptziel besteht darin, Kammerflimmern (VF) und einen möglichen plötzlichen Tod zu verhindern. Interventionen sollten so früh wie möglich in Betracht gezogen werden und beinhalten die Kombination von linkskardialer sympathischer Denervierung (LCSD) mit einem implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD). Ein Herzschrittmacher kann in den ersten Lebenstagen eingesetzt werden, um den 2:1-AV-Block und die daraus resultierende Bradykardie zu kontrollieren. Betablocker und/oder andere Antiarrhythmika können verabreicht werden, um das QT-Intervall zu verlängern und ventrikuläre Tachyarrhythmien zu verhindern. Medikamente, die das QT-Intervall verlängern, sollten vermieden werden, und alle medizinischen Verfahren, die eine Anästhesie erfordern, sollten mit Vorsicht durchgeführt werden. Zusätzliche angeborene Herzfehler, Infektionen der Atemwege, Hypoglykämie und Anomalien der Skelett- und glatten Muskulatur sollten gemäß den Standardprotokollen behandelt werden. Bei Patienten, die mit Betablockern behandelt werden, sollten Medikamente und Ernährungsgewohnheiten, die zu einer Hypoglykämie führen könnten, vermieden werden.

Ohne sofortige und angemessene Behandlung von Herzproblemen verläuft die Krankheit im Säuglings- und Kleinkindalter in der Regel tödlich, und zwar aufgrund von Herzrhythmusstörungen, die durch Infektionen, schwere Krankheiten, Hypoglykämie oder durch Komplikationen im Zusammenhang mit der Anästhesie ausgelöst werden.

Aktualisiert am: November 2020 - Gutachter : Pr Peter SCHWARTZ