Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

Hasta la fecha se ha descrito más de 60 casos en todo el mundo.

El síndrome de Timothy (TS; por sus siglas en inglés) se manifiesta a menudo durante el período neonatal. Sin embargo, en muchos casos se diagnostica más tarde, entre los 2 y los 4 años de edad. En el TS1, los trastornos cardíacos pueden manifestarse en respuesta a la anestesia durante la cirugía de separación de los dedos. Las manifestaciones cardíacas típicas en todos los tipos de TS incluyen un intervalo QT corregido >480 ms, bloqueo auriculoventricular (AV) funcional 2:1 asociado a bradicardia, taquiarritmias y defectos cardíacos congénitos (conducto arterioso persistente, foramen oval permeable, defectos del tabique auricular o venticular, tetralogía de Fallot, miocardiopatía hipertrófica). La dismorfia facial suele incluir cara redondeada, puente nasal deprimido, orejas de implantación baja, bermellón del labio superior fino e hipoplasia premaxilar. Son comunes los dientes ampliamente espaciados con hipoplasia del esmalte. Por lo general, el cabello es escaso. La sindactilia cutánea es típica del TS1 y, a menudo, se observa en individuos con ATS. En el TS2, a menudo se observan anomalías congénitas de la cadera y/o hipotonía. Los problemas de salud pulmonar incluyen neumonía frecuente. Los trastornos digestivos comprenden el estreñimiento intenso y, en algunos niños con ATS, las complicaciones del estreñimiento crónico pueden requerir extirpación quirúrgica. Las inmunodeficiencias son frecuentes. Las alteraciones endocrinológicas incluyen fluctuaciones inusuales en los niveles de azúcar en sangre que resultan en hipoglucemia potencialmente mortal, principalmente asociada a infecciones y problemas del sueño; algunos niños pueden requerir hormona de crecimiento. La afectación del desarrollo neuronal puede ser profunda; se ha descrito autismo o trastornos del espectro autista, retraso del habla y, con frecuencia, de otros hitos del desarrollo físico, mental y social.

El TS se debe a mutaciones del gen CACNA1C (12p13.33). Los fenotipos clínicos se correlacionan con el genotipo. El TS1 se debe específicamente a la mutación G406R (c.1216 G>A) en el exón 8A. En el TS2 se produce exactamente la misma mutación G406R (c.1216 G>A), pero en el exón 8 sujeto a empalme alternativo. El ATS puede reconocerse por cualquier cambio en el gen CACNA1C (excluyendo la mutación G406R) que ocasione trastornos multisistémicos de salud típicos.

El diagnóstico del TS se basa en las características clínicas observadas y se confirma mediante pruebas genéticas.

Los diagnósticos diferenciales son el síndrome de QT largo autosómico no sindrómico, el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen, el síndrome de Andersen-Tawil, el síndrome de QT largo adquirido, y los síndromes con afectación del corazón y las manos asociados a sindactilia, así como los síndromes asociados al autismo.

La ecocardiografía permite a menudo identificar el sufrimiento fetal secundario a un hallazgo cardíaco de bloqueo AV 2:1 o bradicardia. Cuando se ha identificado la variante patogénica de CACNA1C en un familiar, es posible realizar pruebas genéticas prenatales en embarazos de riesgo.

La mayoría de los casos surge de novo de novo; sin embargo, en algunos pacientes, el TS se ha descrito como un rasgo autosómico dominante hereditario resultante del mosaicismo de la línea germinal parental.

El objetivo principal es prevenir la fibrilación ventricular (FV) y la posible muerte súbita. Las intervenciones deben valorarse lo antes posible e incluir la combinación de denervación simpática cardíaca izquierda (DCSI) con un desfibrilador automático implantable (DAI). Durante los primeros días de vida, se puede colocar un marcapasos para controlar el bloqueo AV 2:1 y la bradicardia resultante. La administración de betabloqueantes y/u otros fármacos antiarrítmicos permite mantener el intervalo QT y prevenir taquiarritmias ventriculares. Debe evitarse los fármacos que prolongan el intervalo QT, y todos los procedimientos médicos que requieran anestesia deben realizarse con precaución. Los defectos cardíacos congénitos adicionales, las infecciones respiratorias, la hipoglucemia y las anomalías del músculo esquelético/ liso deben tratarse de acuerdo a los protocolos estándar. En pacientes tratados con betabloqueantes se debe evitar aquellos fármacos y prácticas dietéticas que puedan provocar hipoglucemia.

Sin un tratamiento rápido y apropiado para los problemas cardíacos, la enfermedad suele ser fatal en la lactancia y en la primera infancia a consecuencia de arritmias precipitadas por infecciones, enfermedades graves, hipoglucemia o complicaciones asociadas a la anestesia.

Última actualización: noviembre 2020 - Revisores expertos: Pr Peter SCHWARTZ