Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

À ce jour, plus de 60 cas ont été rapportés dans le monde.

Le syndrome de Timothy (TS) se manifeste souvent pendant la période néonatale. Cependant, dans de nombreux cas, il est diagnostiqué plus tard, entre l'âge de 2 et 4 ans. Chez les patients atteints de TS1, des troubles cardiaques peuvent être mis en évidence lors de l'intervention chirurgicale visant à séparer les doigts, pratiquée sous anesthésie. Les troubles cardiaques typiques dans tous les types de TS sont un intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence > 480 ms, un bloc atrio-ventriculaire (AV) fonctionnel 2:1 associé à une bradycardie, des tachyarythmies et des anomalies cardiaques congénitales (persistance du canal artériel, persistance du foramen ovale, malformations septales auriculaires ou ventriculaires, tétralogie de Fallot, cardiomyopathie hypertrophique). La dysmorphie faciale se manifeste souvent par un visage rond, un pont nasal déprimé, des oreilles implantées bas, une lèvre supérieure fine et une hypoplasie du prémaxillaire. Les dents sont souvent très espacées et l'émail est de mauvaise qualité. Les cheveux sont généralement clairsemés. La syndactylie cutanée est typique dans les cas de TS1, et s'observe souvent chez les individus atteints d'ATS. Dans le cas du TS2, on observe souvent des anomalies congénitales de la hanche et/ou une hypotonie. L'atteinte pulmonaire se traduit par des pneumonies fréquentes. Les troubles gastro-intestinaux incluent une constipation sévère et, chez certains enfants atteints d'ATS, la constipation chronique dont les complications peuvent nécessiter une intervention chirurgicale. L'immunodéficience est fréquente. Les troubles endocriniens incluent des fluctuations inhabituelles du taux de sucre dans le sang entraînant des hypoglycémies potentiellement mortelles, principalement associées à des infections, et des problèmes de sommeil ; certains enfants peuvent avoir besoin d'hormones de croissance. Les troubles du neurodéveloppement peuvent être profonds ; on observe un autisme ou des troubles du spectre autistique, un retard de langage et généralement un retard à d'autres étapes du développement physique, mental et social.

Le TS est dû à des mutations du gène CACNA1C(12p13.33). Les phénotypes cliniques sont en corrélation avec le génotype. Le TS1 est spécifiquement dû à une modification G406R (c.1216 G>A) dans l'exon 8A. Le TS2 présente exactement la même modification G406R (c. 1216 G>A), mais dans l'exon 8 épissé alternativement. Le STA peut être reconnu par toute modification du CACNA1C (à l'exception de la modification G406R) qui entraîne une atteinte multisystémique.

Le diagnostic de TS repose sur les caractéristiques cliniques observées et la confirmation par des tests de génétique moléculaire.

Il s'agit d'écarter le syndrome du QT long autosomique non syndromique, le syndrome de Jervell et Lange-Nielsen, le syndrome d'Andersen-Tawil, le syndrome du QT long acquis, les syndromes liés à la syndactylie et le syndrome coeur-main, les syndromes associés à l'autisme.

L'échocardiographie permet souvent d'identifier la détresse foetale grâce à la mise en évidence d'un bloc AV 2:1 ou d'une bradycardie. Lorsque le variant pathogène CACNA1C a été identifié chez un membre de la famille, un test génétique prénatal est possible en cas de grossesses à risque.

La plupart des cas surviennent de novo ; cependant, dans certains cas, le TS aurait été transmis selon le mode autosomique dominant résultant d'un mosaïcisme germinal parental.

L'objectif principal est de prévenir la fibrillation ventriculaire (FV) et une éventuelle mort subite. Les interventions doivent être envisagées le plus tôt possible et comprennent l'association d'une dénervation sympathique cardiaque gauche (LCSD) et d'un défibrillateur cardioverteur implantable (ICD). Un stimulateur cardiaque peut être placé pendant les premiers jours de vie pour contrôler le bloc AV 2:1 et la bradycardie qui en résulte. Des bêta-bloquants et/ou d'autres médicaments antiarythmiques peuvent être administrés pour maintenir l'intervalle QT et prévenir les tachyarythmies ventriculaires. Les médicaments permettant d'allonger l'intervalle QT sont à éviter, et toutes les interventions médicales nécessitant une anesthésie doivent être réalisées avec prudence. Les autres anomalies cardiaques congénitales, les infections respiratoires, l'hypoglycémie et les anomalies du squelette et des muscles lisses doivent être prises en charge conformément aux protocoles standard. Les patients traités par des bêta-bloquants doivent éviter les médicaments et les pratiques alimentaires susceptibles de provoquer une hypoglycémie.

En l'absence d'un traitement rapide et adapté des troubles cardiaques, la maladie est généralement létale pendant la petite enfance et l'enfance en raison d'arythmies précipitées par des infections, des maladies graves, l'hypoglycémie ou des complications liées à l'anesthésie.

Dernière mise à jour : novembre 2020 - Editeur(s) expert(s) : Pr Peter SCHWARTZ