Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De geboorteprevalentie van syndroom van Noonan (NS) wordt geschat tussen 1:1000 en 1:2500.

NS presenteert zich doorgaans in de neonatale periode met voedingsproblemen en niet gedijen. Typische gelaatskenmerken zijn vaak opvallender in de zuigelingentijd: hoog breed voorhoofd, hypertelorisme, ptose van ooglid en schuin naar beneden hellende ooglidspleten, laagstaande, dikke en naar achteren gedraaide oren, diep filtrum, micrognathie, gekruld haar en korte nek met soms pterygium colli. Met ouder worden, wordt het aangezicht driehoekig, met opvallende huidplooien. Het meest gangbare congenitale hartdefect is pulmonalisklepstenose (50-60%) met dysplasie van pulmonalisklep en verschillende soorten hartmalformaties (atriumseptumdefect, ventrikelseptumdefect). Hypertrofische cardiomyopathie met prenatale aanvang komt voor (20%) en kan stabiel of snel progressief zijn. Dilatatie van kransslagader en moyamoya-ziekte kunnen ontwikkelen met ouder worden. Groeiachterstand treft 50%, uitzonderlijk geassocieerd met deficiëntie van groeihormoon. Gewichtstoename is moeilijk en vele patiënten blijven levenslang mager. Voorname orthopedische manifestaties zijn misvorming van sternum, klompvoet, en progressieve scoliose (aanvang in adolescentie). Huid is vaak droog en soms hyperkeratotisch op handen en voeten. Haar is gekruld en mogelijk dik of schaars. Perifeer lymfoedeem kan aanwezig zijn en is soms progressief en uitgebreid. Ooganomalieën (strabisme, refractiefouten) en overlappende tanden zijn gangbaar. Gehoorverlies is aanwezig bij 10%, spraakachterstand en leermoeilijkheden bij 30-40%, en intellectuele achterstand (vaak mild) bij 10-20%. Dyspraxie (onhandigheid), aandachtsdeficiëntiestoornis, agitatie, stemmingsstoornissen en emotionele stoornissen zijn niet zeldzaam, net als moeilijkheden om emoties te identificeren en uit te drukken, wat kan leiden tot moeilijkere sociale interacties. Motorische ontwikkeling en puberteit zijn vertraagd en kleine gestalte wordt waargenomen bij 50%. Uni- of bilateraal cryptorchisme is aanwezig bij twee derde van de jongens, en hypofertiliteit kan mannen treffen, maar niet vrouwen. Disfunctie van schildklier kan voorkomen. Coagulatiedefecten komen vaak voor maar zijn zelden klinisch significant. In de kindertijd is er verhoogd risico op tumoren en leukemieën (waarvan juveniele myelomonocytaire leukemie vermeldenswaardig is), met een cumulatief risico op kanker van ongeveer 4% tegen de leeftijd van 20 jaar. Het risico op veel voorkomende kankers bij volwassenen lijkt niet verhoogd.

NS wordt veroorzaakt door mutaties in PTPN11 (12q24.13), waargenomen bij 50% van de gevallen, SOS1 (2p22.1) bij 15%, RAF1 (3p25.2), RIT1 (1q22) en LZTR1 (22q11.21), en minder vaak in andere genen geassocieerd met de RAS/MAPK-signaalweg. Het klinisch spectrum van NS kan ietwat verschillen afhankelijk van de causale genen, en sommige vormen werden beschreven als ''Noonan-achtig'' (NS-achtige aandoening met juveniele myelomonocytaire leukemie en NS-achtige aandoening met loose-anagen haar).

De diagnose is gebaseerd op klinische manifestaties, maar kan moeilijk zijn vanwege de variabele presentatie. Moleculair genetisch testen van de causale genen helpt bij diagnose en erfelijkheidsadvies. Milde gevallen kunnen niet-gediagnosticeerd blijven en enkel klinisch aandacht trekken in de volwassenheid bij de geboorte van een kind dat ernstiger is getroffen.

Differentiële diagnoses zijn onder meer cardiofaciocutaan syndroom, syndroom van Costello, neurofibromatose type 1, syndroom van Noonan met multipele lentigines (allen RASopathieën), en syndromen van Baraitser-Winter, Aarskog en Escobar.

Prenatale diagnose is mogelijk met stalen van chorionvilli of vruchtwater. Prenatale verschijnselen van NS zijn aspecifiek: verdikte nekplooi, cystisch hygroom en/of ascites (wat kan leiden tot foetaal overlijden), polyhydramnion, cardiomyopathie en congenitaal hartdefect.

Overerving van NS gebeurt autosomaal dominant, behalve van LZTR1, dat dominant of recessief kan overgeërfd worden. Erfelijkheidsadvies dient aangeboden te worden aan getroffen families.

Behandeling vereist een multidisciplinaire benadering. Cardiovasculaire anomalieën worden met standaardmethoden behandeld. Behandeling van groeiretardatie met groeihormoon is nog steeds controversieel. Ontwikkelingsbeperkingen dienen vroeg aangepakt te worden.

De prognose is variabel aangezien de presentatie gaat van milde/onherkenbare manifestaties in de volwassenheid tot ernstige aandoening met levensbedreigende hartziekte of maligniteit in de zuigelingentijd. Ernstige cardiomyopathie kan leiden tot vroegtijdig overlijden.

Laatste update: april 2020 - Deskundige recensent(en): Pr. Alain VERLOES | ITHACA*

* Europese referentienetwerken