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La prevalenza alla nascita è stimata in 1/1.000-2.500.

Il 50% dei pazienti presenta ritardo della crescita, raramente associato al deficit dell'ormone della crescita. I pazienti hanno difficoltà a guadagnare peso e molti di essi mantengono una corporatura snella per tutta la vita. I principali segni clinici ortopedici comprendono la deformità dello sterno, i piedi equino-vari e la scoliosi progressiva (che esordisce nell'adolescenza). Spesso la pelle è secca e, talvolta, ipercheratosica sulle mani e sui piedi. I capelli sono ricci e possono essere folti o radi. I pazienti possono presentare linfedema periferico, che in alcuni può essere progressivo ed esteso. Sono comuni le anomalie oculari (strabismo, errori refrattivi) e l'affastellamento dei denti. Il 10% dei pazienti presenta sordità. Nel 30-40% dei pazienti si osserva ritardo nel linguaggio e difficoltà di apprendimento, e nel 10-20% disabilità intellettiva (spesso lieve). Sono comuni la disprassia (goffaggine), il deficit dell'attenzione, l'agitazione, i disturbi dell'umore e quelli emotivi, così come le difficoltà nell'identificare e nell'esprimere le emozioni, che possono portare a difficoltà nelle interazioni sociali. Lo sviluppo motorio e la pubertà sono ritardati e il 50% dei pazienti presenta bassa statura. Due terzi dei maschi presentano criptorchidismo mono- o bilaterale; l'ipofertilità, se presente, interessa solo i maschi. La malattia può associarsi alla disfunzione della tiroide. Le anomalie della coagulazione sono comuni ma raramente sono significative dal punto di vista clinico. Nell'infanzia è aumentato il rischio di sviluppare i tumori e le leucemie (in particolare la leucemia mielomonocitica giovanile), con un rischio cumulativo del 4% circa di sviluppare una neoplasia prima dei vent'anni. Viceversa, il rischio di sviluppare un cancro comune nell'età adulta non sembra aumentato.

La SN è causata da mutazioni dei geni PTPN11 (12q24.13), presenti nel 50% dei pazienti, SOS1 (2p22.1) nel 15%, RAF1 (3p25.2), RIT1 (1q22) e LZTR1 (22q11.21) e, più raramente, di altri geni associati alla via di segnale di RAS/MAPK. Lo spettro clinico della SN può differire leggermente a seconda del gene-malattia interessato. Alcune forme sono state descritte come ''Noonan-simili'' (sindrome Noonan-simile con leucemia mielomonocitica giovanile e sindrome Noonan-simile con capelli caduchi in fase anagen).

La diagnosi si basa sull'osservazione del quadro clinico, ma può essere difficile a causa della sua notevole variabilità. Le analisi molecolari dei geni-malattia supportano la diagnosi e la consulenza genetica. Le forme lievi possono rimanere non diagnosticate ed essere portate all'attenzione clinica solo in età adulta, dopo la nascita di un figlio affetto da una forma più grave della malattia.

La diagnosi differenziale si pone con la sindrome cardio-facio-cutanea, la sindrome di Costello, la neurofibromatosi tipo 1, la sindrome di Noonan con lentiggini multiple (tutte RASopatie) e con le sindromi di Baraitser-Winter, di Aarskog e di Escobar.

La diagnosi prenatale può essere effettuata sui villi coriali e sugli amniociti. I segni clinici prenatali della SN sono aspecifici: aumento della translucenza nucale, igroma cistico e/o ascite (che possono causare la morte del feto), polidramnios, cardiomiopatia e cardiopatie congenite.

La trasmissione è autosomica dominante, ad eccezione del gene LZTR1, che si associa a una trasmissione dominante o recessiva. Si raccomanda la consulenza genetica per le famiglie affette.

Il trattamento richiede un approccio multidisciplinare. Le anomalie cardiovascolari vengono trattate secondo i protocolli standard. Il trattamento del ritardo della crescita con l'ormone della crescita rimane controverso. Si raccomanda una presa in carico tempestiva delle anomalie dello sviluppo.

La prognosi è variabile dato che il quadro clinico comprende i segni clinici lievi/non evidenti nell'età adulta fino alle forme più gravi associate a cardiopatie potenzialmente letali o a tumori maligni infantili. Le cardiopatie gravi possono causare la morte prematura.

Ultimo aggiornamento: aprile 2020 - Revisore(i) esperto(i): Pr Alain VERLOES | ITHACA*

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