Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Geburtsprävalenz des Noonan-Syndroms (NS) wird auf 1:1000 bis 1:2500 geschätzt.

NS tritt typischerweise in der Neugeborenenperiode mit Fütterungsproblemen und Gedeihstörungen auf. Charakteristische Gesichtszüge sind im Säuglingsalter oft ausgeprägter: hohe breite Stirn, Hypertelorismus, Lidkrampf und schräg nach unten verlaufende Lidspalten, tief angesetzte, dicke, nach hinten gedrehte Ohren, tiefes Philtrum, Mikrognathie, lockiges Haar und ein kurzer Hals, manchmal mit Pterygium colli. Mit zunehmendem Alter wird das Gesicht dreieckig, mit ausgeprägten Hautfalten. Der häufigste angeborene Herzfehler ist die Pulmonalklappenstenose (50-60%) mit Pulmonalklappendysplasie und verschiedenen Arten von Herzfehlbildungen (Vorhofseptumdefekt, Ventrikelseptumdefekte ect.). Hypertrophe Kardiomyopathie pränatalen Ursprungs ist häufig (20%) und kann stabil oder rasch fortschreitend sein. Die Dilatation der Koronararterien und die Moya-Moya-Krankheit können sich mit zunehmendem Alter entwickeln. Die Wachstumsverzögerung betrifft 50%, selten in Verbindung mit Wachstumshormonmangel. Gewichtszunahme ist schwierig und viele Patienten bleiben ein Leben lang schlank. Zu den orthopädischen Manifestationen gehören Sternumdeformität, Talipes equinovarus und progressive Skoliose (Beginn im Jugendalter). Die Haut an Händen und Füßen ist oft trocken und manchmal hyperkeratotisch. Das Haar ist lockig und kann dick oder spärlich sein. Ein peripheres Lymphödem kann vorhanden sein. Augenanomalien (Schielen, Refraktionsfehler) und Zahnengstand sind häufig. Ein Hörverlust liegt in 10% der Fälle vor. Verzögertes Sprechen und Lernschwierigkeiten betreffen 30-40%. Intelligenzminderung (oft leicht) ist in 10-20% der Fälle vorhanden. Dyspraxie Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom, Unruhe, Stimmungsstörungen und emotionale Störungen sind nicht selten, ebenso wie Schwierigkeiten beim Erkennen und Ausdrücken von Emotionen, was soziale Interaktionen erschwert. Die motorische Entwicklung und die Pubertät sind verzögert, bei etwa 50% liegt Kleinwuchs vor. Ein einseitiger oder beidseitiger Kryptorchismus liegt bei zwei Dritteln der Jungen vor. Eine Hypofertilität bei Männern ist möglich. Eine Schilddrüsenfunktionsstörung kann auftreten. Gerinnungsstörungen sind häufig, aber selten klinisch signifikant. Im Kindesalter besteht ein erhöhtes Risiko für Tumore und Leukämien (insbes. JMML) mit einem kumulativen Krebsrisiko von etwa 4% bis zum 20. Lebensjahr. Das Risiko für häufige Krebserkrankungen bei Erwachsenen scheint nicht erhöht zu sein.

Etwa die Hälfte der Fälle wird durch Mutationen im PTPN11-Gen (12q24.1) verursacht, weitere 15% durch Mutationen im SOS1-Gen (2p22.1). Seltener werden krankheitsverursachende Veränderungen in RAF1 (3p25.2), RIT1 (1q22) und LZTR1(22q11.21) und anderen Genen, die mit dem RAS/MAPK-Signalweg assoziiert sind, gefunden. Das klinische Spektrum des NS kann sich in Abhängigkeit zu den verursachenden Genen leicht unterscheiden, und einige Formen wurden als ''Noonan-ähnlich'' beschrieben (Noonan-ähnliches Syndrom mit juveniler myelomonozytischer Leukämie und Noonan-ähnliches Syndrom mit losem Anagenhaar, s.dort).

Die Diagnose stützt sich auf klinische Manifestationen, kann aber aufgrund der sehr variablen Präsentation schwierig sein. Molekulargenetische Tests der verursachenden Gene helfen bei der Diagnose und der genetischen Beratung. Leichte Fälle können undiagnostiziert bleiben und erst im Erwachsenenalter nach der Geburt eines stärker betroffenen Kindes klinisch bemerkt werden.

Zu den Differentialdiagnosen gehören das Kardio-fazio-kutane Syndrom, das Costello-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1, Noonan-Syndrom mit multiplen Lentiginen (alle RASopathien), Baraitser-Winter-, Aarskog- und Escobar-Syndrom.

Eine pränatale Diagnose ist anhand von Chorionzotten oder Fruchtwasser möglich. Pränatale Anzeichen für NS sind unspezifisch: erhöhte Nackentransparenz, zystisches Hygrom und/oder Aszites (die zum intrauterinen Fruchttod führen können), Polyhydramnion, Kardiomyopathie und angeborene Herzfehler.

Die Vererbung von NS ist autosomal-dominant, mit Ausnahme von LZTR1, das entweder dominant oder rezessiv vererbt werden kann. Den betroffenen Familien sollte eine genetische Beratung angeboten werden.

Die Behandlung erfordert einen multidisziplinären Ansatz. Kardiovaskuläre Anomalien werden mit Standardansätzen behandelt. Die Behandlung der Wachstumsretardierung mit Wachstumshormon ist nach wie vor umstritten. Entwicklungsstörungen sollten frühzeitig behandelt werden.

Die Prognose ist variabel, da die Darstellung von milden/unerkannten Manifestationen im Erwachsenenalter bis hin zu schweren Störungen mit lebensbedrohlicher Herzkrankheit oder Malignität im Säuglingsalter reicht. Eine schwere Kardiomyopathie kann zu einem frühen Ableben führen.

Aktualisiert am: April 2020 - Gutachter : Pr Alain VERLOES | ITHACA*

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