Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia estimada del síndrome de Noonan (SN) al nacimiento oscila entre 1:1.000 y 1:2.500.

El SN se presenta típicamente en el período neonatal con dificultades para alimentarse y retraso del crecimiento. Los rasgos faciales característicos son frente alta y ancha, hipertelorismo, ptosis palpebral y fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, orejas de implantación baja, gruesas y en rotación posterior, surco nasolabial profundo, micrognatia, cabello rizado y cuello corto con pterigion colli en algunos casosEl defecto cardíaco congénito más común es la estenosis de la válvula pulmonar (50-60%) con displasia valvular y varios tipos de malformaciones cardíacas (defectos del tabique interauricular, defectos del tabique interventricular, etc.). La miocardiopatía hipertrófica de inicio prenatal es común (20%) y puede ser estable o rápidamente progresiva. La dilatación de las arterias coronarias y la enfermedad de moya-moya pueden desarrollarse con la edad. El retraso del crecimiento afecta al 50% de los pacientes, y rara vez se asocia con deficiencia de hormona del crecimiento. La ganancia de peso es difícil. Las principales manifestaciones ortopédicas incluyen deformidad esternal, pie zambo y escoliosis progresiva (inicio en la adolescencia). La piel suele ser seca y, en ocasiones, hiperqueratósica en manos y pies. El cabello es rizado y puede ser grueso o escaso. Algunos pacientes pueden presentar linfedema periférico que ocasionalmente puede ser progresivo y extenso. Son frecuentes las anomalías oculares (estrabismo, errores de refracción) y el apiñamiento dental. Hay pérdida auditiva en un 10%. El retraso en la adquisición del habla y las dificultades de aprendizaje afectan al 30-40%. La discapacidad intelectual (a menudo leve) está presente en un 10-20%. La dispraxia (torpeza), el trastorno por déficit de atención, la agitación, los trastornos del estado de ánimo y los trastornos emocionales no son infrecuentes, así como las dificultades para identificar y expresar emociones. El desarrollo motor y la pubertad están atrasados y la talla baja está presente en el 50% de los casos. Hay criptorquidia uni- o bilateral en dos tercios de los varones e hipofertilidad que puede afectar a los hombres. También puede asociarse a disfunción tiroidea. Los defectos de coagulación son frecuentes pero no suelen ser clínicamente significativos. En la infancia, existe un mayor riesgo de tumores y leucemias con un riesgo acumulado de cáncer de alrededor del 4% a los 20 años. El riesgo de cáncer común en adultos no parece estar incrementado.

El SN está causado por mutaciones en PTPN11 (12q24.13) en el 50% de los casos, SOS1 (2p22.1) en el 15%, RAF1 (3p25.2), RIT1 (1q22) y LZTR1 (22q11.21), y con menor frecuencia en otros genes asociados con la vía de señalización RAS/MAPK. El espectro clínico del SN puede diferir levemente en función de los genes causantes, y también se han descrito formas "tipo Noonan" (trastorno similar al SN con leucemia mielomonocítica juvenil y trastorno similar al SN con cabello anágeno suelto).

El diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas, pero puede resultar difícil debido a la alta variabilidad de la presentación. Las pruebas genéticas moleculares de los genes causantes contribuyen al diagnóstico y al asesoramiento genético. Es posible que los casos leves sean infradiagnosticados y que sólo llamen la atención clínica en la edad adulta después del nacimiento de un hijo más gravemente afectado.

El diagnóstico diferencial incluye el síndrome cardio-facio-cutáneo, el síndrome de Costello, la neurofibromatosis tipo 1, el síndrome de Noonan con lentigos múltiples (todas las RASopatías), y los síndromes de Baraitser-Winter, Aarskog y Escobar.

El diagnóstico prenatal es posible en muestras de vellosidades coriónicas o en el líquido amniótico. Los signos prenatales del SN son inespecíficos: aumento de la translucencia nucal, higroma quístico y/o ascitis (que puede conducir a la muerte fetal), polihidramnios, miocardiopatía y cardiopatía congénita.

La herencia del SN es autosómica dominante, excepto en el caso de mutaciones en LZTR1, en cuyo caso puede ser dominante o recesiva. Se debe ofrecer consejo genético a las familias afectadas.

El tratamiento requiere un enfoque multidisciplinar. Las anomalías cardiovasculares se tratan mediante métodos estándar. El tratamiento del retraso del crecimiento con hormona del crecimiento sigue siendo controvertido. Las discapacidades psicomotoras deben abordarse temprano.

El pronóstico es variable, ya que la presentación varía desde manifestaciones leves/inadvertidas en la edad adulta hasta un trastorno grave con enfermedad cardíaca potencialmente mortal o neoplasia maligna en la infancia. La miocardiopatía grave puede provocar la muerte prematura.

Última actualización: abril 2020 - Revisores expertos: Pr Alain VERLOES