Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence est de 1/3 000 naissances vivantes. La maladie a été rapportée chez tous les groupes ethniques et touche autant les hommes que les femmes.

Les manifestations cliniques sont très variables, y compris au sein d'une même famille. De multiples macules café-au-lait sont observées chez presque tous les patients (certaines à la naissance et la plupart avant la première année). Les taches de rousseur intertrigineuses se développent à partir de l'âge de 5 ans. De multiples neurofibromes cutanés et sous-cutanés se développent chez les adultes. Chez les patients plus âgés, ils continuent à augmenter en nombre et en taille. Les neurofibromes cutanés ne deviennent pas malins. Les neurofibromes plexiformes (qui se développent le long du nerf et de ses branches) peuvent entraîner des défigurations, des douleurs et des problèmes fonctionnels ; ils sont généralement présents à la naissance et peuvent devenir malins plus tard dans la vie. Les manifestations oculaires comprennent des gliomes des voies optiques et des hamartomes de l'iris (nodules de Lisch). Les gliomes des voies optiques se développent généralement avant l'âge de 6 ans et évoluent rarement par la suite. Une ostéopénie, une ostéoporose, une croissance osseuse excessive, une petite taille, une macrocéphalie, une scoliose, une dysplasie du squelette (ailes de l'os sphénoïde, vertèbres) et une pseudarthrose peuvent être présentes. Les autres manifestations sont hypertension, vasculopathie, tumeurs intracrâniennes, tumeur maligne des gaines nerveuses périphériques, et parfois des crises d'épilepsie ou une hydrocéphalie. Le développement intellectuel n'est généralement pas sévèrement touché, mais les déficits cognitifs et les difficultés d'apprentissage sont fréquents (50 à 75 %). Le risque global de cancer est plus élevé que dans la population générale (risque à vie de 10 à 12 % pour les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques, principalement entre l'âge de 20 et 40 ans ; risque accru de cancer du sein avant l'âge de 50 ans). Des formes familiales spinales et segmentaires de NF1 ont été rapportées. Le syndrome de Watson fait partie du spectre de la NF1. La neurofibromatose-syndrome de Noonan est une variante de la NF1 dans 99 % des cas.

La NF1 est due à des mutations du gène suppresseur de tumeur NF1 (17q11.2) et, dans de rares cas, à une microdélétion 17q11 (seulement 5 % des cas).

Des critères de diagnostic officiels ont été établis. Au moins deux des critères suivants sont diagnostiques : plus de 5 macules café-au-lait, 2 neurofibromes ou plus ou un neurofibrome plexiforme, gliome des voies optiques, taches de rousseur, 2 nodules de Lisch ou plus, dysplasies osseuses spécifiques, parent au premier degré atteint de la maladie. L'imagerie par résonance magnétique permet de déterminer l'étendue des neurofibromes plexiformes. Des tests de génétique moléculaire peuvent être demandés, bien que généralement pas nécessaires.

Le syndrome de Legius est souvent cliniquement impossible à distinguer de la NF1 ; il est observé chez environ 2 % des personnes répondant aux critères de diagnostic de la NF1. Il existe cependant un petit nombre de personnes atteintes de NF1 qui, comme les patients atteints du syndrome de Legius, ne développent pas de manifestations non pigmentaires. Il convient d'envisager un syndrome de déficit constitutionnel de la réparation des mésappariements. Parmi les autres diagnostics différentiels figurent le syndrome de McCune-Albright, le syndrome de Noonan avec lentigines multiples et le syndrome de Protée. La plupart des cas de fibromatose multiple non ossifiante sont des cas de NF1.

Un dépistage génétique prénatal et pré-implantatoire est possible en cas de grossesse à risque.

Le mode de transmission est autosomique dominant. Un cas sur deux est dû à des mutations de novo de NF1. La pénétrance est complète, mais les manifestations de la maladie varient grandement, ce qui complique le conseil génétique.

Les manifestations cardiovasculaires, oculaires, neurologiques et orthopédiques spécifiques doivent être traitées par les spécialistes correspondants. Les neurofibromes cutanés ou sous-cutanés peuvent être enlevés par intervention chirurgicale. Les neurofibromes plexiformes sont beaucoup plus difficiles à traiter.

Le pronostic global est satisfaisant, mais une morbidité significative est fréquemment observée. Le pronostic des tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques est généralement défavorable. Les tumeurs malignes et les maladies vasculaires sont les causes les plus fréquentes de décès prématuré.

Dernière mise à jour : juillet 2014 - Editeur(s) expert(s) : Pr Eric LEGIUS