Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Prevalentie bij de geboorte van de genetische aandoening wordt geschat tussen 1/1.600-5.000 in West-Europa en in de VSA.

De ernstige vorm, veroorzaakt door homozygote Z-variant in het gen SERPINA1, is klinisch de meest relevante en wordt hier Z-AATD genoemd. Z-AATD heeft een uitzonderlijk heterogeen ziekteverloop. Sommige individuen blijven gezond, terwijl anderen een ernstige long- of leverziekte ontwikkelen, maar zelden beide. De aanvangsleeftijd is variabel bij Z-AATD; leverziekte presenteert zich doorgaans bij neonaten/in de vroege kindertijd of later in de volwassenheid (doorgaans op de leeftijd van 40 jaar of ouder). Z-AATD kan leiden tot neonatale cholestase bij ongeveer 10% van de getroffen zuigelingen, en ongeveer 30-50% van hen zal chronische progressieve leverziekte ontwikkelen. Ongeveer 10% van de volwassenen ontwikkelt levercirrose. Longziekte vangt doorgaans aan op een leeftijd tussen 20 en 50 jaar. De voornaamste pulmonale manifestaties vroeg optredend panacinair emfyseem, bronchiëctasie, bronchiale astma of vasculitis met als presentatie persisterende dyspneu, hoest, piepende ademhaling, en productie van sputum. Roken is een belangrijke factor die het verloop van de pulmonale manifestaties beïnvloedt, en is geassocieerd met een vroegere aanvang. Overige kenmerken zijn onder meer gewichtsverlies, recidiverende respiratoire infecties, en vermoeidheid. Panniculitis met variabele ernst en ontwikkeling op eender welke leeftijd is een zeldzame manifestatie van de ziekte. Er werd sterk verhoogd risico op ontwikkeling van levercirrose en hepatocellulair carcinoom gerapporteerd. Het ziekteverloop kan ernstig zijn in afwezigheid van gepaste behandeling en aanhoudend roken van tabak.

De ziekte is te wijten aan varianten van SERPINA1 (14q32.13). Grote inspanningen op vlak van sequentiebepaling van genen die werden uitgevoerd bij ziektepopulaties onthulden meer dan 100 zeldzame varianten van SERPINA1 die mogelijk kunnen leiden tot afwezigheid van circulerend AAT (nulallelen), ondermaatse secretie van AAT uit hepatocyten (deficiëntie-allelen) of zelfs vorming van een enzym-inhiberende activiteit (disfunctionele allelen). Lage gehaltes van de serineproteaseremmer alfa-1-antitrypsine, die een rol speelt in de regulatie van elastase en proteïnase 3 in neutrofielen, leidt tot beschadiging van alveolen. De pathofysiologie van beschadiging van longblaasjes is gebaseerd op de hypothese van de balans tussen protease-antiprotease.

Manifestaties zijn aspecifiek en kunnen dus leiden tot vertraagde diagnose. Lever- en longziektes worden onderzocht met beeldvorming en biopsie. Diagnose is gebaseerd op detectie van lage concentraties van AAT in serum en moleculair genetisch testen.

De voornaamste differentiële diagnoses zijn astma bij jongere patiënten en chronische obstructieve longziekte (COPD) bij oudere individuen. Chronische virale hepatitis, hemochromatose, ziekte van Wilson, niet-alcoholische/alcoholische leververvetting, en primaire biliaire cirrose dienen overwogen te worden als alternatieve oorzaken van leverziekte.

Prenatale diagnose is mogelijk wanneer mutaties eerder werden geïdentificeerd bij een getroffen familie.

Overerving gebeurt autosomaal recessief, en erfelijkheidsadvies dient aangeboden te worden aan koppels die risico lopen (beide individuen zijn drager van een causale mutatie van de ziekte) om hen te informeren over de kans van 25% op het krijgen van een getroffen kind bij elke zwangerschap.

Momenteel is er geen curatieve behandeling voorhanden. De behandeling is gelijkaardig aan de behandeling voor COPD en emfyseem, en is gericht op het verminderen van de symptomen en het vertragen van de progressie. Langdurig werkende bronchodilatatoren, antibiotica, inhalatie van corticosteroïden, en langdurig werkende bèta-agonisten vormen de hoofdpijlers van de behandeling. Een andere optie voor behandeling in ernstige gevallen omvat therapie met augmentatie door toediening van gezuiverd humaan AAT om normale fysiologische gehaltes te behalen. Roken en blootstelling aan tabaksrook dienen vermeden te worden. Vaccins voor gangbare respiratoire aandoeningen kunnen voordelig zijn. Longtransplantatie kan vereist zijn voor terminaal longfalen. Evenzo kan levertransplantatie overwogen worden voor gevorderde leverziekte. Panniculitis reageert meestal op behandeling met intraveneuze augmentatie van AAT. Verschillende behandelingen voor long- en leverziekte doorlopen momenteel klinische studies.

De prognose is doorgaans zeer goed bij niet-rokers. Van roken is geweten dat het de ziekte verergert en leidt tot slechtere uitkomsten. Obesitas, diabetes, alcoholmisbruik, metabool syndroom, en mannelijk geslacht zijn risicofactoren voor leverziekte.

Laatste update: april 2021 - Deskundige recensent(en): Dr. J. [Jan] STOLK | ERN-LUNG* - Pr. Pavel STRNAD | RARE-LIVER*

* Europese referentienetwerken