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La prevalenza alla nascita di questa malattia genetica è stimata in 1/1.600-5.000 in Europa occidentale e negli Stati Uniti.

La forma grave, causata dalla mutazione omozigote Z del gene SERPINA1, è la più rilevante dal punto di vista clinico, viene definita Z-AATD, e ha un decorso molto eterogeneo. Alcuni pazienti sono sani, mentre altri sviluppano una pneumopatia o un'epatopatia gravi, raramente entrambe le condizioni. L'età d'esordio della Z-AATD è variabile, l'epatopatia in genere si manifesta nel periodo neonatale o nella prima infanzia, oppure successivamente nell'età adulta (di solito nella quarta decade di vita). Il 10% circa dei neonati affetti da Z-AATD va incontro a colestasi neonatale, il 30-50% circa dei quali sviluppa un'epatopatia cronica progressiva. Circa il 10% degli adulti sviluppa la cirrosi epatica. La pneumopatia in genere esordisce tra i 20 e i 50 anni. I principali sintomi polmonari comprendono l'enfisema panacinare ad esordio precoce, le bronchiectasie, l'asma bronchiale e la vasculite, che si manifestano con dispnea persistente, tosse, affanno ed espettorato. Il fumo influenza significativamente il decorso dei sintomi polmonari e si associa ad un esordio più precoce. Altri segni clinici sono la perdita di peso, le infezioni respiratorie ricorrenti e l'affaticamento. È rara la panniculite, che può essere di gravità variabile e manifestarsi a qualsiasi età. La malattia si associa a un'elevata probabilità di sviluppare cirrosi epatica e carcinoma epatocellulare. Il decorso può essere grave in assenza di un trattamento adeguato e se il paziente continua a fumare.

La malattia è causata dalle mutazioni del gene SERPINA1 (14q32.13). Il sequenziamento genico effettuato nelle popolazioni affette dalla malattia ha permesso di individuare oltre 100 mutazioni rare di SERPINA1 che possono causare l'assenza di AAT circolante (alleli null), una scarsa secrezione di AAT da parte degli epatociti (alleli deficitari) o persino un'attività inibitoria modificata dell'enzima (alleli disfunzionali). I bassi livelli dell'inibitore della serin-proteasi alfa-1-antitripsina, coinvolto nella regolazione dell'elastasi e della proteinasi 3 nei neutrofili, causano il danno alveolare. La fisiopatologia del danno alveolare polmonare si basa sull'ipotesi di un equilibrio proteasi-antiproteasi.

Dato che i sintomi della malattia sono aspecifici, la diagnosi può essere tardiva. L'epatopatia e la pneumopatia vengono indagate con le immagini diagnostiche e le biopsie. La diagnosi si basa sulle concentrazioni ridotte di AAT nel siero e sulle analisi molecolari.

La diagnosi differenziale si pone con l'asma nei pazienti più giovani, e con la pneumopatia cronica ostruttiva (PCO) nei pazienti più anziani. È inoltre necessario escludere l'epatite virale cronica, l'emocromatosi, la malattia di Wilson, la steatosi epatica non alcolica/alcolica e la cirrosi biliare primitiva.

La diagnosi prenatale è possibile se le mutazioni sono state individuate in una famiglia affetta.

La trasmissione è autosomica recessiva. Si raccomanda la consulenza genetica per le coppie a rischio (nelle quali entrambi i genitori sono portatori di una mutazione patogenetica) per informale della probabilità del 25% di avere un figlio affetto a ogni gravidanza.

Attualmente non esiste una terapia risolutiva. Il trattamento è simile a quello utilizzato per la PCO e l'enfisema, e mira ad alleviare i sintomi e a rallentare la progressione della malattia. Il trattamento di elezione comprende i broncodilatatori a lunga durata d'azione, gli antibiotici, i corticosteroidi per via inalatoria e i beta-agonisti a lunga durata d'azione. Il trattamento dei casi più gravi prevede la terapia di aumento con la somministrazione di AAT umano purificato per raggiungere i normali livelli fisiologici. È necessario evitare il fumo e l'esposizione al fumo. I vaccini per le malattie respiratorie comuni possono essere utili. Il trapianto di polmone può essere necessario in caso di pneumopatia allo stadio terminale. Allo stesso modo, il trapianto di fegato può essere preso in considerazione per l'epatopatia avanzata. La panniculite di solito risponde al trattamento con l'aumento dell'AAT per endovena. Sono attualmente in corso diversi studi clinici su alcuni trattamenti per la pneumopatia e l'epatopatia.

In genere la prognosi è molto buona nei non fumatori, in quanto il fumo aggrava la malattia e si associa ad esiti peggiori. L'obesità, il diabete, l'abuso di alcol, la sindrome metabolica e il sesso maschile sono fattori di rischio per l'epatopatia.

Ultimo aggiornamento: aprile 2021 - Revisore(i) esperto(i): Dr J. [Jan] STOLK | ERN-LUNG* - Pr Pavel STRNAD | RARE-LIVER*

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