Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Geburtsprävalenz wird in Westeuropa und in den USA auf 1/1.600-5.000 geschätzt.

Die schwere Form, die durch eine homozygote Z-Variante im Gen SERPINA1 verursacht wird, ist die klinisch relevanteste und wird hier als Z-AATD bezeichnet. Die Z-AATD hat einen außerordentlich heterogenen Krankheitsverlauf. Einige Personen bleiben gesund, während andere eine schwere Lungen- oder Lebererkrankung entwickeln, selten beides. Das Alter des Ausbruchs der Z-AATD ist variabel, die Lebererkrankung tritt typischerweise im Neugeborenen-/Frühkindalter oder später im Erwachsenenalter (typischerweise im Alter von 40 Jahren) auf. Z-AATD kann bei etwa 10 % der betroffenen Säuglinge zu einer neonatalen Cholestase führen, und etwa 30-50 % von ihnen entwickeln eine chronisch progressive Lebererkrankung. Etwa 10 % der Erwachsenen entwickeln eine Leberzirrhose. Der Beginn der Lungenerkrankung liegt im Allgemeinen zwischen dem 20. und 50. Zu den wichtigsten Lungenmanifestationen gehören ein früh einsetzendes panazinäres Emphysem, Bronchiektasen, Asthma bronchiale oder Vaskulitis mit anhaltender Dyspnoe, Husten, Keuchen und Auswurf. Rauchen ist ein wichtiger Faktor, der den Verlauf der pulmonalen Manifestationen beeinflusst und mit einem früheren Beginn verbunden ist. Weitere Merkmale sind Gewichtsverlust, wiederkehrende Atemwegsinfektionen und Müdigkeit. Eine Pannikulitis unterschiedlichen Schweregrades, die in jedem Alter auftreten kann, ist eine seltene Krankheitsmanifestation. Es wurde ein stark erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms berichtet. Der Verlauf kann schwerwiegend sein, wenn keine angemessene Behandlung erfolgt und weiterhin Tabak geraucht wird.

Die Krankheit ist auf Mutationen im SERPINA1-Gen (14q32.13) zurückzuführen. Bei umfangreichen Gensequenzierungsarbeiten in den betroffenen Populationen wurden mehr als 100 seltene SERPINA1-Varianten entdeckt, die das Fehlen von zirkulierendem AAT (Null-Allele), eine geringe AAT-Sekretion aus den Hepatozyten (Defizienz-Allele) oder sogar eine veränderte Hemmaktivität des Enzyms (dysfunktionale Allele) verursachen können. Der niedrige Spiegel des Serinproteaseinhibitors Alpha-1-Antitrypsin, der an der Regulierung der neutrophilen Elastase und der Proteinase 3 beteiligt ist, führt zu Alveolarschäden. Die Pathophysiologie der Lungenalveolarschäden basiert auf der Hypothese des Protease-Antiprotease-Gleichgewichts.

Die Erscheinungsformen sind unspezifisch und können daher zu einer verzögerten Diagnose führen. Leber- und Lungenerkrankungen werden durch Bildgebung und Biopsien untersucht. Die Diagnose basiert auf dem Nachweis niedriger Serumkonzentrationen von AAT und molekulargenetischen Tests.

Zu den wichtigsten Differentialdiagnosen gehören Asthma bei jüngeren Patienten und eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) bei älteren Menschen. Chronische Virushepatitis, Hämochromatose, Morbus Wilson, nichtalkoholische/alkoholische Fettleber und primäre biliäre Zirrhose sollten als alternative Ursachen für Lebererkrankungen in Betracht gezogen werden.

Wenn in einer betroffenen Familie Mutationen festgestellt wurden, ist eine pränatale Diagnose möglich.

Der Erbgang ist autosomal-rezessiv mit einem Wiederholungsrisiko von 25 % für Geschwister von Betroffenen.

Derzeit gibt es keine kurative Behandlung. Die Behandlung ist ähnlich wie bei COPD und Emphysem und zielt darauf ab, die Symptome zu lindern und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Langwirksame Bronchodilatatoren, Antibiotika, Kortikosteroid-Inhalationen und langwirksame Beta-Agonisten sind die Hauptpfeiler der Behandlung. Eine weitere Behandlungsmöglichkeit in schweren Fällen ist die Augmentationstherapie mit gereinigtem humanem AAT, um normale physiologische Werte zu erreichen. Rauchen und der Kontakt mit Tabakrauch sollten vermieden werden. Impfstoffe gegen häufige Atemwegserkrankungen können hilfreich sein. Bei einer Lungenerkrankung im Endstadium kann eine Lungentransplantation erforderlich sein. Ebenso kann eine Lebertransplantation bei einer fortgeschrittenen Lebererkrankung in Betracht gezogen werden. Die Pannikulitis spricht in der Regel auf eine Behandlung mit intravenöser AAT-Erhöhung an. Mehrere Behandlungen für Lungen- und Lebererkrankungen befinden sich derzeit in der klinischen Erprobung.

Bei Nichtrauchern ist die Prognose im Allgemeinen sehr gut. Es ist bekannt, dass Rauchen die Krankheit verschlimmert und zu schlechteren Behandlungsergebnissen führt. Adipositas, Diabetes, Alkoholmissbrauch, metabolisches Syndrom und männliches Geschlecht sind Risikofaktoren für Lebererkrankungen.

Aktualisiert am: April 2021 - Gutachter : Dr J. [Jan] STOLK | ERN-LUNG* - Pr Pavel STRNAD | RARE-LIVER*

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