Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence de cette maladie génétique à la naissance est estimée entre 1/1 600 et 5 000 en Europe occidentale et aux États-Unis.

La forme grave, ci-après dénommée Z-AATD, causée par le variant homozygote Z du gène SERPINA1, est la plus pertinente sur le plan clinique. La Z-AATD présente une évolution extraordinairement hétérogène de la maladie. Certains individus restent en bonne santé, tandis que d'autres développent une forme grave de maladie pulmonaire ou hépatique, rarement les deux. L'âge d'apparition du Z-AATD varie, la maladie hépatique survient typiquement chez le nouveau-né ou pendant la petite enfance ou plus tard dans la vie adulte (typiquement à ≥ 40 ans). Le Z-AATD peut entraîner une cholestase néonatale chez environ 10 % des nourrissons affectés et environ 30 à 50 % d'entre eux développeront une maladie hépatique chronique progressive. Environ 10 % des adultes développent une cirrhose du foie. La maladie pulmonaire se manifeste généralement entre 20 et 50 ans. Les principales manifestations pulmonaires sont l'emphysème panacinaire précoce, les bronchectasies, l'asthme bronchique ou la vascularite, qui se manifestent par une dyspnée, une toux, une respiration sifflante et des expectorations persistantes. Le tabagisme, associé à une apparition plus précoce, est un facteur majeur qui affecte l'évolution des manifestations pulmonaires. Les autres caractéristiques sont la perte de poids, les infections respiratoires récurrentes et la fatigue. La panniculite de gravité variable, pouvant survenir à tout âge, est une manifestation pathologique rare. Un risque fortement accru de développer une cirrhose du foie et un carcinome hépatocellulaire a été rapporté. L'évolution peut être sévère en l'absence de traitement approprié et si le patient continue de fumer.

La maladie est due à des variants du gène SERPINA1 (14q32.13). D'importants travaux de séquençage des gènes menés dans des populations malades ont permis de mettre en évidence plus de 100 variants rares de SERPINA1 qui peuvent entraîner l'absence d'AAT circulante (allèles nuls), une faible sécrétion d'AAT par les hépatocytes (allèles déficients) ou même une activité inhibitrice modifiée de l'enzyme (allèles dysfonctionnels). Les faibles niveaux de l'inhibiteur de protéase à sérine alpha-1-antitrypsine, impliqué dans la régulation de l'élastase et de la protéinase 3 des neutrophiles, entraînent des dommages alvéolaires. La pathophysiologie des lésions alvéolaires pulmonaires repose sur l'hypothèse de l'équilibre protéase-antiprotéase.

Les manifestations n'étant pas spécifiques, peuvent donner lieu à un diagnostic tardif. Les maladies du foie et des poumons sont mises en évidence par imagerie et biopsies. Le diagnostic repose sur la détection de faibles taux sériques d'AAT et sur un test de génétique moléculaire.

Les diagnostics différentiels visent principalement à écarter l'asthme chez les jeunes patients et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) chez les personnes âgées. L'hépatite virale chronique, l'hémochromatose, la maladie de Wilson, la stéatose hépatique non alcoolique/alcoolique et la cirrhose biliaire primitive doivent être considérées comme des causes alternatives de la maladie du foie.

Le diagnostic génétique prénatal est possible lorsque les mutations causales ont été préalablement identifiées dans une famille atteinte.

Le mode de transmission est autosomique récessif et le conseil génétique doit être proposé aux couples à risque (les deux parents sont porteurs d'un variant pathogène hétérozygote) les informant que le risque de transmission de la maladie à l'enfant à chaque grossesse est de 25 %.

Aucun traitement curatif n'est connu à ce jour. Le traitement est similaire à celui utilisé pour la BPCO et l'emphysème et vise à réduire les symptômes et à ralentir la progression. Les bronchodilatateurs à longue durée d'action, les antibiotiques, les inhalations de corticostéroïdes et les bêta-agonistes à longue durée d'action demeurent le pilier du traitement. Une autre option thérapeutique dans les cas graves consiste en une thérapie d'augmentation avec l'administration d'AAT humaine purifiée pour atteindre des niveaux physiologiques normaux. Le tabagisme et l'exposition à la fumée du tabac sont à éviter. Les vaccins contre les troubles respiratoires courants peuvent être bénéfiques. Une transplantation pulmonaire peut être nécessaire en cas de maladie pulmonaire au stade terminal. De même, une transplantation hépatique peut être envisagée en cas de maladie hépatique avancée. La panniculite répond généralement au traitement par augmentation intraveineuse de l'AAT. Plusieurs traitements pour les maladies pulmonaires et hépatiques font actuellement l'objet d'essais cliniques.

Le pronostic est généralement très bon chez les non-fumeurs. On sait que le tabagisme aggrave la maladie et détériore les résultats du traitement. L'obésité, le diabète, l'abus d'alcool, le syndrome métabolique et le sexe masculin sont autant de facteurs de risque de maladie du foie.

Dernière mise à jour : avril 2021 - Editeur(s) expert(s) : Dr J. [Jan] STOLK | ERN-LUNG* - Pr Pavel STRNAD | RARE-LIVER*

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