Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Cystische fibrose (CF) is de meest voorkomende genetische aandoening bij blanken. In Europa bedraagt de gemiddelde prevalentie bij de geboorte 1/5.000; de gemiddelde prevalentie in de algemene populatie bedraagt 1/9.000. Beide percentages kunnen sterk variëren naargelang de geografische locatie.

CF is chronisch en meestal progressief. Symptomen beginnen vaak bij de geboorte en tasten longen en maag-darmstelsel aan. Een gangbare presentatie omvat dikke secreties en chronische infecties in long, volumineuze diarree en kleine gestalte. Abnormale secreties, inflammatie en infecties van luchtwegen leiden tot bronchiëctasie en vroege sterfte. CF-gerelateerde diabetes (CFRD) komt zeer veel voor, bij bijna 50% van de patiënten die overleven tot de leeftijd van 50 jaar. Mannelijke steriliteit is gangbaar. Individuen met milde fenotypes hebben mogelijk milde of geen respiratoire symptomen in de kindertijd, maar sommigen kunnen onvruchtbaar zijn of op latere leeftijd bronchiëctasie of pancreatitis ontwikkelen. Deze individuen worden doorgaans gediagnosticeerd door screening van neonaten, maar diagnose op latere leeftijd is ook mogelijk.

Abnormaal functioneren van chloridekanalen leidt tot productie van zweet met hoge concentratie aan zout en secretie van zeer viskeuze mucus. CF is een monogene, autosomaal recessieve ziekte veroorzaakt door mutaties in het gen CFTR. Minder dan 300 van duizenden mutaties veroorzaken ziekte wanneer ze aanwezig zijn in een homozygote of samengesteld heterozygote toestand. Ongeveer 70% van de patiënten is homozygoot voor het delta F508 allel; 30 andere mutaties vertegenwoordigen 20% van de gevallen. Er is maar weinig correlatie tussen genotype en fenotype, maar mutaties geassocieerd met insufficiëntie van pancreas leiden tot ernstigere fenotypes. Mutaties die residuele functie van CFTR (e.g. R117H) toelaten, zijn geassocieerd met het mildere fenotype. Vele factoren beïnvloeden het fenotype.

Diagnose vereist een typisch klinisch syndroom en ofwel disfunctie van CFTR-proteïne bevestigd aan de hand van laboratoriumonderzoek, ofwel aanwezigheid van twee causale mutaties van de ziekte in CFTR op heteroallelen. Onderzoek van zweet bevestigt disfunctie van het proteïne. Screening van neonaten kan een vermoedelijke diagnose van CF leveren voor aanvang van symptomen.

Elke oorzaak van bronchiëctasie kan lijken op CF, zoals primaire ciliaire dyskinesie, immuundeficiëntie, auto-immuunziekte, onbehandelde pneumonie, oesofageale reflux, of anatomische beperking van vrijmaken van luchtwegen zoals bij scoliose. Enkele ongewone of zeldzame aandoeningen verhogen valselijk het gehalte van chloride in zweet waardoor een vermoeden van CF ontstaat. Genetisch testen helpt in deze gevallen.

Bij risicovolle zwangerschap is diagnose door mutatieanalyse van monsters van chorionvilli mogelijk na week acht van de zwangerschap.

Het overervingspatroon is autosomaal recessief. Erfelijkheidsadvies dient aangeboden te worden aan koppels die CF-mutaties dragen (geïdentificeerd bij de geboorte van een kind met CF, detectie van dragerschap door neonatale screening, of familiegeschiedenis) en dus risico lopen, om hen te informeren dat het risico op het krijgen van een getroffen kind bij elke zwangerschap 25% bedraagt.

Behandeling is aan het wijzigen van aanpak van symptomen naar correctie van biochemische defecten. De oudste therapieën zijn onder meer bronchiale drainage en breedspectrumantibiotica voor pathogenen met toenemende resistentie. Vervangen van enzymen van pancreas met suppletie van vitaminen en calorieën verbeteren vertering en voeding. Vervanging van insuline voor CFRD is gericht tegen gebrekkige vrijzetting van insuline die niet wordt waargenomen bij andere types van diabetes. Nieuwe CFTR-modulatoren herstellen deels de functie van chloridekanaal bij ongeveer 90% van de patiënten. Ze zijn echter niet geschikt voor behandeling van afwezige, getrunceerde of ernstig misvormde proteïnen.

Longziekte is de voornaamste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Aspecifieke behandelingen hebben echter de levensverwachting bij de geboorte doen toenemen tot meer dan 35 jaar, en dankzij therapie met CFTR-modulator is de levensverwachting gestegen tot bijna 50 jaar. Mogelijk benadert de prognose voor neonaten met CF binnenkort die van de algemene populatie. Ouder wordende CF-patiënten kunnen mogelijk kwetsbaarder zijn voor ziekten geassocieerd met ouder worden in vergelijking met de algemene populatie.

Laatste update: oktober 2020 - Deskundige recensent(en): Dr. Theodore LIOU