Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Zystische Fibrose (Mukoviszidose) ist die häufigste genetische Erkrankung in der weißen Bevölkerung. In Europa liegt die durchschnittliche Prävalenz bei der Geburt bei 1:5.000, die durchschnittliche Prävalenz in der Gesamtbevölkerung bei 1:9.000, wobei beide Raten je nach geografischer Lage stark variieren.

Die Krankheit verläuft chronisch und meist fortschreitend. Die Symptome beginnen oft schon bei der Geburt und betreffen die Lunge und den Magen-Darm-Trakt. Typische Symptome sind zähes Sekret und chronische Infektionen der Lunge, massiver Durchfall und Kleinwuchs. Abnorme Sekretion in den Atemwegen, Entzündungen und Infektionen führen zu Bronchiektasen und vorzeitigem Tod. Mukoviszidose-bedingter Diabetes (CFRD) tritt sehr häufig auf, wobei fast 50 % der Patienten bis zum Alter von 50 Jahren überleben. Männliche Sterilität ist häufig. Personen mit einem milden Phänotyp können in der Kindheit milde oder gar keine respiratorischen Symptome haben, aber einige können auch unfruchtbar sein oder später im Leben Bronchiektasen oder Pankreatitis entwickeln. Diese Personen werden in der Regel durch ein Neugeborenenscreening diagnostiziert, können aber auch später im Leben diagnostiziert werden.

Ursache der CF sind Veränderungen im CFTR-Protein. Dessen am besten bekannte Funktion ist die Beteiligung bei der Regulation des transmembranösen Ionentransportes. Die Veränderungen des Proteins führen zu einer abnormen Zusammensetzung des Sekretes der exokrinen Drüsen. Wenn in den Membranen der Epithelzellen ein funktionsfähiger CFTR fehlt, wird Schweiß mit hoher Salzkonzentration (Risiko einer hyponatraemischen Dehydratation) produziert und Schleimsekrete mit abnormer Viskosisität (mit der Folge von Stase, Obstruktion und bronchialen Infekten). Die CF ist eine monogene, autosomal-rezessiv vererbte Krankheit und durch Mutationen im CFTR-Gen auf Chromosom 7 verursacht. Von den Tausenden von Mutationen verursachen weniger als 300 die Krankheit, wenn sie homozygot oder compound heterozygot vorliegen. Schon allein die deltaF508-Mutation macht etwa 70% aller bei CF-Patienten gefundenen Mutationen aus, und die nächsten 20% teilen sich nur 30 andere Mutationen. Es gibt keine klare Beziehung (Korrelation) zwischen Genotyp und Phänotyp, aber Mutationen, die mit einer Pankreasinsuffizienz einhergehen, führen zu schwereren Phänotypen. Mutationen, die eine Restfunktion von CFTR ermöglichen (z. B. R117H), sind mit einem milderen Phänotyp verbunden. Viele Faktoren beeinflussen den Phänotyp.

Die Diagnose erfordert ein typisches klinisches Syndrom und entweder eine im Labor bestätigte Funktionsstörung des CFTR-Proteins oder das Vorhandensein von zwei krankheitsverursachenden CFTR-Mutationen auf Heteroallelen. Der Schweißtest bestätigt die Proteinfehlfunktion. Im Rahmen des Neugeborenenscreenings kann die Verdachtsdiagnose CF vor dem Auftreten von Symptomen gestellt werden.

Jede Ursache für eine Bronchiektasie kann eine CF vortäuschen, einschließlich einer primären ziliären Dyskinesie, eines Immundefekts, einer Autoimmunerkrankung, einer unbehandelten Lungenentzündung, eines ösophagealen Refluxes oder einer anatomischen Einschränkung der Atemwege, wie z. B. bei Skoliose. Bei einigen ungewöhnlichen oder seltenen Erkrankungen ist der Chloridspiegel im Schweiß fälschlicherweise erhöht, was auf Mukoviszidose schließen lässt. In diesen Fällen helfen Gentests.

Die Mutationsanalyse in der Chorionzottenbiopsie ermöglicht eine vorgeburtliche Diagnostik.

Den Paaren mit heterozygoten Mutationen soll eine humangenetische Beratung angeboten werden.

Die Behandlung geht von der Symptombekämpfung zur Behebung biochemischer Defekte über. Zu den ältesten Therapien gehören Bronchialdrainagen und Breitbandantibiotika gegen zunehmend resistente Erreger. Der Ersatz von Pankreasenzymen mit Vitamin- und Kalorienzusätzen verbessert die Verdauung und Ernährung. Die Insulinsubstitution bei CFRD behebt die mangelnde Insulinausschüttung, die bei anderen Diabetestypen nicht auftritt. Neue CFTR-Modulatoren stellen bei etwa 90 % der Patienten die Funktion des Chloridkanals teilweise wieder her. Sie sind jedoch nicht zur Behandlung fehlender, verkürzter oder stark missgebildeter Proteine geeignet.

Lungenkrankheiten sind die Hauptursache für Morbidität und Mortalität. Dank unspezifischer Behandlungen konnte die Lebenserwartung bei der Geburt auf mehr als 35 Jahre erhöht werden, und mit dem Aufkommen der CFTR-Modulator-Therapie ist die Lebenserwartung auf fast 50 Jahre gestiegen. Die Prognose für Neugeborene mit CF könnte sich bald derjenigen der Allgemeinbevölkerung annähern. Allerdings sind alternde CF-Patienten möglicherweise anfälliger für altersbedingte Krankheiten als die Allgemeinbevölkerung.

Aktualisiert am: Oktober 2020 - Gutachter : Dr Theodore LIOU