Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La fibrosis quística (FQ) es el trastorno genético más común entre las personas de raza caucásica. En Europa, la prevalencia media al nacimiento es de 1/5.000; la prevalencia media en la población general es de 1/9.000. Hay una gran variación en ambas tasas dependiendo de la ubicación geográfica.

La FQ es una enfermedad crónica y, por lo general, progresiva. Los síntomas suelen debutar al nacimiento, con afectación pulmonar y del tracto gastrointestinal. La presentación clínica típica puede incluir infección pulmonar crónica con aumento de las secreciones respiratorias, diarrea voluminosa y fallo de medro. Las secreciones anómalas, la inflamación y las infecciones en las vías respiratorias pueden provocar bronquiectasias y una muerte prematura. La diabetes asociada a la fibrosis quística (DAFQ ) es muy frecuente, afectando casi al 50% de los pacientes que sobreviven a los 50 años. La esterilidad masculina es un rasgo frecuente. Los individuos con fenotipos leves pueden manifestar síntomas respiratorios leves o ausentes en la infancia, aunque algunos pueden presentar infertilidad o desarrollar bronquiectasias o pancreatitis en edades más tardías. Estos individuos son diagnosticados, por lo general, mediante cribado neonatal, aunque pueden ser diagnosticados en edades más tardías.

La función anómala del canal de cloruro provoca un sudor con alto contenido en sal y secreciones mucosas altamente viscosas. La FQ es una enfermedad monogénica autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen CFTR. Entre los miles de mutaciones identificadas, menos de 300 son patogénicas cuando se presentan en homocigosis o en heterocigosis compuesta. Alrededor del 70% de los pacientes son homocigotos para el alelo delta F508; mientras que otras 30 mutaciones representan el 20% de los casos. No existe una correlación clara entre el genotipo y el fenotipo, aunque las mutaciones asociadas a insuficiencia pancreática resultan en fenotipos más graves. Las mutaciones que permiten una actividad residual de CFTR (p.ej., R117H) están asociadas al fenotipo más leve. El fenotipo está condicionado por múltiples factores.

Para el diagnóstico se requiere un síndrome clínico típico y la confirmación mediante pruebas de laboratorio de una disfunción de la proteína CFTR o, bien, la presencia de dos mutaciones causantes de enfermedad en el gen CFTR en heteroalelos. La prueba del sudor confirma la disfunción de la proteína. El cribado neonatal puede diagnosticar presuntamente la FQ antes del inicio de los síntomas.

Cualquier causa de bronquiectasia puede imitar la FQ, incluyendo la discinesia ciliar primaria, una inmunodeficiencia, una enfermedad autoinmune, una neumonía no tratada, el reflujo esofágico o la limitación anatómica del aclaramiento de las vías respiratorias, como en la escoliosis. Algunos trastornos inusuales o poco frecuentes aumentan falsamente los cloruros en el sudor sugiriendo FQ. Las pruebas genéticas resultan útiles en estos casos.

En embarazos de riesgo, el diagnóstico prenatal es posible mediante el análisis de mutaciones en muestras de vellosidades coriónicas obtenidas después de la octava semana de gestación.

El patrón de herencia es autosómico recesivo. Se debe ofrecer asesoramiento genético a las parejas de riesgo portadoras de mutaciones causantes de FQ (identificadas tras el nacimiento de un primer niño con FQ, tras la detección por cribado neonatal del estado del portador o por antecedentes familiares) informándoles que tienen un 25% de probabilidad en cada embarazo de tener un hijo afecto.

El tratamiento está avanzando desde el manejo de los síntomas a la corrección de los defectos bioquímicos. Las terapias más antiguas incluyen el drenaje bronquial y los antibióticos de amplio espectro para los patógenos, cada vez más resistentes. El reemplazo de enzimas pancreáticas y los suplementos vitamínicos y calóricos mejora los problemas digestivos y nutricionales. La sustitución de la insulina para la DAFQ aborda la falta de liberación de insulina, que no se observa en otros tipos de diabetes. Los nuevos moduladores del CFTR restauran parcialmente la función del canal de cloruro en aproximadamente el 90% de los pacientes. Sin embargo, no resultan efectivos para los casos de proteínas ausentes, truncadas o gravemente defectuosas.

La enfermedad pulmonar es el principal factor de morbimortalidad. Sin embargo, los tratamientos no específicos han mejorado la esperanza de vida más de 35 años, y con la llegada de la terapia moduladora de CFTR, la esperanza de vida ha aumentado hasta los 50 años de edad. El pronóstico para los neonatos con FQ podría acercarse pronto al de la población general. Sin embargo, los pacientes con FQ pueden ser más vulnerables que la población en general a las enfermedades asociadas al envejecimiento.

Última actualización: octubre 2020 - Revisores expertos: Dr Theodore LIOU