Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Phäochromozytome und Paragangliome (PPGL) sind selten und treten bei 0,1 bis 0,6 % der Patienten mit Bluthochdruck und bei 5 % mit Nebennieren-Inzidentalomen auf. Die Inzidenz beträgt etwa 0,57 pro 100.000 Personenjahre (0,46 für Phäochromozytome und 0,11 für Paragangliome).

Die Symptomatik kann mit einer Hypersekretion von Katecholaminen zusammenhängen. Sie ist variabel, fluktuierend, unspezifisch und manchmal sogar völlig inexistent. Bluthochdruck ist das häufigste Zeichen und kann dauerhaft (50-60 %) oder paroxysmal (35 %) auftreten und mit orthostatischer Hypotonie verbunden sein. Der Blutdruck kann auch normal sein, insbesondere bei Patienten mit geringer oder keiner Hypersekretion. Eine plötzliche Ausschüttung von Katecholaminen kann paroxysmale Symptome hervorrufen, die gleichzeitig oder nicht gleichzeitig auftreten können: Kopfschmerzen (60-90 %), Schwitzen (55-75 %) und Herzklopfen (50-70 %). Die Spezifität und Sensitivität dieser Trias für die Diagnose eines Phäochromoktyoms und/oder eines Katecholamine produzierenden Paraganglioms beträgt 94 % bzw. 91 %. Zehn bis 15 % der PPGL werden nach einer akuten Kardiomyopathie diagnostiziert, wobei die Takotsubo-Kardiomyopathie die häufigste ist. Die anderen, weniger häufigen Symptome sind allgemeine Beeinträchtigung, Gewichtsverlust, Verstopfung, Angstzustände, Hyperglykämie und Übelkeit. Paragangliome im Kopf- und Halsbereich sind klassischerweise nicht sezernierende Tumore: Die Entdeckung kann durch das Ertasten einer Gewebeverdichtung im Halsbereich oder einer Schwellung, die manchmal pulsiert, durch Tinnitus, Hypoakusie oder sogar durch Lähmungen der Hirnnerven (Dysphonie, Dysphagie...) erfolgen. Bei genetisch bedingten Formen können auch andere Tumoren oder Zeichen auftreten. Zum Beispiel gastrointestinale Stromatumoren bei Patienten mit Carney-Stratakis-Syndrom.

Etwa 40 % der PPGL treten im Rahmen eines autosomal vererbten Syndroms auf. Mehr als 15 prädisponierende Gene wurden identifiziert darunter SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, RET, VHL, NF1, TMEM127, MAX, FH. Etwa 60 % der Fälle treten sporadisch auf. Bis zu 30 % der sporadischen Tumoren weisen eine somatische Mutationen in diesen bekannten Anfälligkeitsgenen auf.

Die Diagnose eines sezernierenden PPGL basiert auf der Messung der freien Metanephrine im Plasma oder der fraktionierten Metanephrine im 24-Stunden-Urin. Zur Lokalisierung des Tumors ist eine radiologische Untersuchung mit konventioneller und nuklearmedizinischer Bildgebung erforderlich. Eine Biopsie sollte wegen des hohen Risikos einer akuten, durch Katecholamine ausgelösten hypertensiven Krise und eines Hämatoms nicht durchgeführt werden. Ein frühes Auftreten und/oder das Vorhandensein von multiplen, extra-adrenalen PPGL, bilateralen Phäochromozytomen oder von Metastasen deuten auf eine genetische Form hin.

Bei Patienten mit paroxysmalen Symptomen sind die wichtigsten Differentialdiagnosen Panikstörung, Hitzewallungen, Karzinoid-Syndrom.

Eine pränatale Diagnose wird nicht durchgeführt, außer bei Patienten mit VHL-Krankheit. Risikokindern, die älter als 6 Jahre sind, können Gentests angeboten werden.

Gentests werden für alle Patienten empfohlen, bei denen PPGL diagnostiziert wird, da 40 % der Fälle im Zusammenhang mit einem autosomal vererbten Syndrom auftreten. Außerdem wird die Nachsorge der Patienten an das mutierte Gen angepasst (z. B. intensive Nachsorge bei einer SDHB-Mutation, da das Risiko einer malignen Erkrankung erhöht ist). Es ist auch wichtig, den Verwandten ersten Grades von Mutationsträgern ein Screening anzubieten.

Bei katecholaminproduzierenden PPGL ist die Überweisungsbehandlung die chirurgische Exzision. Die Patienten müssen präoperativ eine alpha-adrenerge Blockade und Rehydrierung erhalten, um eine hypertensive Krise während der Operation zu verhindern. Im Falle einer Tachykardie kann in einem zweiten Schritt ein kardioselektiver Betablocker eingesetzt werden. Bei nicht funktionsfähigen Paragangliomen an der Schädelbasis und am Hals kann eine Strahlentherapie vorgeschlagen werden. In der Tat ist das Risiko einer neurovaskulären Schädigung bei einer Operation groß. Für metastasierte PPGL gibt es keinen Konsens. Die therapeutische Entscheidung erfordert eine multidisziplinäre Diskussion durch ein Expertenteam (Operation, metabolische oder konventionelle Strahlentherapie, Embolisation, Chemotherapie, gezielte Therapie). Die Behandlung der Patienten sollte in einem Überweisungszentrum organisiert werden.

Die akuten kardiovaskulären Komplikationen (plötzlicher Tod, akute Belastungskardiomyopathie, Herzinfarkt, Herzversagen usw.) sind die häufigsten Ursachen für die Sterblichkeit. Darüber hinaus kann in etwa 15 % der Fälle eine metastatische Entwicklung oder ein Rezidiv beobachtet werden, insbesondere bei genetischer Veranlagung.

Aktualisiert am: April 2020 - Gutachter : Pr Laurence AMAR - Dr Alexandre BUFFET - Dr Nelly BURNICHON - Pr Anne-Paule GIMENEZ-ROQUEPLO