Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Les phéochromocytomes et paragangliomes (PPGL) sont des tumeurs rares dont la prévalence est estimée au sein d'une population de patients hypertendus entre 0,1 et 0,6 %. Les phéochromocytomes représentent 5 % des incidentalomes surrénaux. L'incidence des PPGL se situe autour de 0,57 pour 100 000 personnes-années (0,46 pour les phéochromocytomes et 0,11 pour les paragangliomes).

La symptomatologie est liée à l'excès de production de catécholamines. Elle est variable, fluctuante, aspécifique et même parfois complètement inexistante. L'hypertension artérielle est le signe le plus fréquent, elle peut être permanente (50-60 %) ou paroxystique (35 %) et parfois associée à une hypotension orthostatique. La pression artérielle peut également être normale, en particulier chez les patients ayant un PPGL peu ou non fonctionnel. Une décharge brutale de catécholamines est responsable de symptômes paroxystiques qui peuvent ou non être concomitants : céphalées (60-90 %), sueurs (55-75 %) et palpitations (50-70 %). La sensibilité et la spécificité de cette triade pour le diagnostic de phéochromocytome et/ou de paragangliome fonctionnel sont respectivement de 94 % et 91 %. 10 à 15 % des PPGL sont diagnostiqués après une complication cardiologique aiguë, la plus fréquente étant la cardiomyopathie adrénergique de Takotsubo. Les autres symptômes, moins fréquents et moins spécifiques, sont l'altération de l'état général avec amaigrissement, la constipation, l'anxiété, l'hyperglycémie et les nausées. Les paragangliomes de la tête et du cou, dans la grande majorité des cas, ne produisent pas d'hormones. Ils sont découverts suite à la palpation d'une masse cervicale parfois pulsatile, des acouphènes, une hypoacousie ou une paralysie de nerfs crâniens (dysphonie, dysphagie...). Dans les formes génétiques, d'autres symptômes peuvent être associés (par exemple, des symptômes de tumeurs stromales gastro-intestinales chez les patients ayant un syndrome de Carney-Stratakis).

Environ 40 % des PPGL surviennent dans un contexte de maladie familiale à transmission autosomique dominante. Ainsi des mutations constitutionnelles dans plus de 15 gènes de prédisposition ont été identifiés (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, RET, VHL, NF1, TMEM127, MAX, FH...). Parmi les 60 % de formes apparemment sporadiques, plus de 30 % des tumeurs présentent des mutations somatiques dans ces mêmes gènes de prédisposition.

Le diagnostic de PPGL fonctionnel repose sur la mesure des métanéphrines libres plasmatiques ou des métanéphrines fractionnées urinaires des 24 heures. Un bilan associant de l'imagerie anatomique et fonctionnelle est nécessaire afin de localiser la ou les tumeur(s). La biopsie est contre-indiquée compte-tenu du risque de décharge de catécholamines avec poussée hypertensive et du risque hémorragique. Un diagnostic à un âge jeune, la présence de multiples PPGL, de phéochromocytomes bilatéraux et/ou de métastases sont des facteurs évocateurs d'une forme génétiquement déterminée.

Chez les patients ayant une symptomatologie paroxystique, les principaux diagnostics différentiels à évoquer sont l'attaque de panique, les bouffées de chaleur et le syndrome carcinoïde.

Il n'y a pas de diagnostic prénatal sauf pour les patients ayant une maladie de Von Hippel Lindau. Le test génétique est proposé aux enfants à risque. L'âge de dépistage dépend du gène en cause.

L'enquête génétique est recommandée pour tous les patients ayant un PPGL puisque 40 % des cas surviennent dans un contexte de maladie familiale à transmission autosomique dominante. De plus, le suivi des patients est adapté en fonction du gène muté (par exemple, un suivi plus rapproché est nécessaire chez les patients ayant une mutation sur le gène SDHB car le risque de malignité est plus élevé). Cela permet aussi de proposer un dépistage génétique aux apparentés au premier degré.

Pour les PPGL fonctionnels, le traitement de référence est l'exérèse chirurgicale. Une préparation médicale par réhydratation et mise en place d'un traitement par alpha-bloquant (prazosine) en préopératoire est nécessaire afin de prévenir le risque de poussée hypertensive durant la chirurgie. En cas de tachycardie, un bêtabloquant cardiosélectif peut être ajouté dans un second temps. La radiothérapie peut être proposée pour les paragangliomes non fonctionnels de la tête et du cou. En effet, le risque de séquelles vasculo-nerveuses est important en cas de chirurgie dans cette région. Il n'y a pas de consensus à ce jour pour la prise en charge des formes métastatiques : la prise en charge thérapeutique (chirurgie, radiothérapie conventionnelle ou métabolique, embolisation, chimiothérapie, thérapie ciblée...) nécessite une discussion multidisciplinaire par une équipe experte exerçant dans le cadre d'un centre de référence de la maladie.

Les complications cardiovasculaires (mort subite, cardiomyopathie aiguë, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque) représentent les principales causes de morbi-mortalité. De plus, l'apparition de métastases ou la récidive de PPGL sont observées dans environ 15 % des cas, notamment en cas de prédisposition génétique.

Dernière mise à jour : avril 2020 - Editeur(s) expert(s) : Pr Laurence AMAR - Dr Alexandre BUFFET - Dr Nelly BURNICHON - Pr Anne-Paule GIMENEZ-ROQUEPLO