Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

A prevalência na população geral da Europa varia entre 1/256.000-67.000 na população adulta e a prevalência à nascença é reportada em 1/202.000 na Suécia.

Os doentes geralmente apresentam epilepsia mioclónica durante a adolescência ou início da idade adulta, por vezes com surdez neurossensorial, atrofia óptica, baixa estatura ou neuropatia periférica. Alguns casos foram associados a lipomatose, cardiomiopatia, retinopatia pigmentar, oftalmoparesia e/ou sinais piramidais. A doença é progressiva com agravamento da epilepsia e aparecimento de sintomas adicionais, incluindo ataxia, surdez, fraqueza muscular e demência. A ressonância magnética do cérebro pode mostrar atrofia cortical, atrofia cerebelar, calcificações nos gânglios da base e leucodistrofia. As manifestações clínicas podem variar muito entre doentes da mesma família e entre famílias.

A síndrome MERRF é causada por mutações no DNA mitocondrial. Mais de 80% dos indivíduos com síndrome MERRF têm a mutação m.8344A>G no gene do RNA de transferência de lisina (tRNA Lys) (MTTK). Outras mutações foram identificadas noutros genes de RNA de transferência ou no gene MTND5. Esses genes podem estar associados à síndrome de sobreposição MERRF/MELAS, na qual os indivíduos afetados também têm episódios semelhantes a acidente vascular cerebral.

O diagnóstico da síndrome MERRF baseia-se na demonstração de acumulação anormal de lactato no sangue ou, mais frequentemente, no líquido cefalorraquidiano ou na ressonância magnética cerebral com espectroscopia, assim como na biópsia muscular, que revela a presença de fibras musculares negativas para citocromo c oxidase e fibras vermelhas irregulares. A análise bioquímica do músculo frequentemente mostra deficiência de citocromo c oxidase ou deficiência combinada da cadeia respiratória. O teste genético geralmente mostra uma variante em heteroplasmia (coexistência da forma mutante com uma população residual de DNA mitocondrial de tipo selvagem) no DNA mitocondrial. A proporção da mutação pode diferir consideravelmente entre os tecidos. No entanto, na síndrome MERRF, esta proporção é frequentemente muito elevada (acima de 90%) em todos os tecidos e a mutação pode, portanto, ser facilmente pesquisada no sangue.

O diagnóstico diferencial compreende outras síndromes caracterizadas por epilepsia mioclónica progressiva e ataxia, incluindo doença de Unverricht-Lundborg, doença de Lafora, lipofuscinose ceróide neuronal e sialidose.

A possibilidade de proporções heterogéneas da mutação entre os tecidos dificulta teoricamente o diagnóstico pré-natal.

A heteroplasmia torna o aconselhamento genético muito difícil na síndrome MERRF. Mutações no DNA mitocondrial são transmitidas pela linhagem materna. Um homem afetado não pode transmitir a doença. A mutação será transmitida ao longo da linhagem materna, mas a sua proporção é imprevisível. Embora proporções mais elevadas da mutação no sangue da mãe resultem em maior risco de ter um filho com fenótipo grave, existem muitos exemplos de segregação extrema da mutação de mãe para filho, que impedem um aconselhamento genético eficiente a nível individual.

Tal como acontece com outras encefalomiopatias mitocondriais, não existe tratamento específico para a síndrome MERRF. As convulsões podem ser tratadas com terapêuticas antiepiléticas convencionais, mas o ácido valpróico deve ser evitado (principalmente se a causa da epilepsia mitocondrial for uma variante patogénica no gene POLG) ou administrado com cuidado. Na ausência de ensaios clínicos adequados, é difícil avaliar o efeito do tratamento de suporte proposto, como a coenzima Q10 e o seu análogo idebenona, carnitina, etc.

O prognóstico para doentes com síndrome MERRF é globalmente desfavorável devido à natureza progressiva da doença. No entanto, a gravidade varia muito e alguns doentes, principalmente aqueles com sintomas não cerebrais, podem ter uma esperança de vida prolongada com relativamente pouco handicap.

Atualizado em: janeiro 2023 - Editor(es) Prof Michelangelo MANCUSO | EURO-NMD*

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